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第80回日本血液学会学術集会

22nd EHA Congress Travel Award 受賞レポート 関 正史

更新日時:2017年9月8日

 

名前:関 正史【東京大学医学部附属病院小児科】
発表日時:2017年6月25日
発表形式:Oral

Title:

Identifications of novel recurrent pu.1 fusions with highly aggressive phenotype in pediatric t cell acute lymphoblastic leukemia

Authors:

Masafumi Seki1 , Shunsuke Kimura2, Tomoya Isobe1, Kenichi Yoshida3, Hiroo Ueno3, Hiromichi Suzuki3, Yusuke Shiozawa1, Keisuke Kataoka3, Yoichi Fujii3, Yuichi Shiraishi4, Kenichi Chiba4, Hiroko Tanaka4, Teppei Shimamura5, Lin Lin6, Masatoshi Takagi6, Changshan Wang7, Atsushi Iwama7, Kentaro Ohki8, Motohiro Kato8, Yuki Arakawa9, Katsuyoshi Koh9, Ryoji Hanada9, Hiroshi Moritake10, Masaharu Akiyama11, Ryoji Kobayashi12, Takao Deguchi13, Yoshiko Hashii14, Toshihiko Imamura15, Atsushi Sato16, Nobutaka Kiyokawa8, Akira Oka1, Yasuhide Hayashi17, Atsushi Manabe18, Akira Ohara19, Keizo Horibe20, Masashi Sanada20, Hiroyuki Mano21, Satoru Miyano4, Seishi Ogawa3, Junko Takita1

Affiliations:

1 Department of Pediatrics, The University of Tokyo Hospital, Tokyo
2 Department of Pediatrics, Hiroshima University, Hiroshima
3 Department of Pathology and Tumor Biology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto
4 Laboratory of DNA Information Analysis, Human Genome Center, Institute of Medical Science, The University of Tokyo
5 Division of Systems Biology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya
6 Department of Pediatrics and Developmental Biology, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo
7 Department of Cellular and Molecular Medicine, Graduate School of Medicine, Chiba University, Chiba
8 Department of Pediatric Hematology and Oncology Research, National Research Institute for Child Health and Development, Tokyo
9 Department of Hematology/Oncology, Saitama Children's Medical Center, Saitama
10 Division of Pediatrics, Faculty of Medicine, University of Miyazaki, Miyazaki
11 Department of Pediatrics, The Jikei University School of Medicine, Tokyo
12 Department of Pediatrics, Sapporo Hokuyu Hospital, Sapporo
13 Department of Pediatrics, Mie University Graduate School of Medicine, Tsu
14 Department of Pediatrics, Osaka University Graduate School of Medicine, Suita
15 Department of Pediatrics, Kyoto Prefectural University of Medicine, Graduate School of Medical Science, Kyoto
16 Department of Hematology and Oncology, Miyagi Children's Hospital, Sendai
17 Gunma Children's Medical Center, Shibukawa
18 Department of Pediatrics, St. Luke’s International Hospital
19 Department of Pediatrics, Toho University, Tokyo
20 Clinical Research Center, National Hospital Organization Nagoya Medical Center, Nagoya
21 Department of Cellular Signaling, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo

Abstract:

Background: T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma (T-ALL/LBL) accounts for 10% to 15% of newly diagnosed cases of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), arising from the malignant transformation of hematopoietic progenitors primed toward T cell development, as result of a multistep oncogenic process. However, since the prognostic significance of these genetic alterations in pediatric T-ALL is not clear, genetic basis which contributes aggressive phenotype or progression of pediatric T-ALL is still to be elucidated.

Aims: To discover driver genetic events, which involved in the aggressive phenotype of pediatric T-ALL and to identify its novel prognostic markers, we performed integrated genetic analysis in a large cohort of T-ALL case.
Methods: Our cohorts included samples from Tokyo Children’s Cancer Study Group (TCCSG) and Japan Association of Childhood Leukemia Study (JACLS). Whole transcriptome sequencing (WTS) was performed in 123 cases. Whole transcriptome sequencing (WTS) was performed in 123 cases.

Results: Representative recurrent fusion genes were as follows, SIL-TAL1 (n=25), MLL-ENL (n=5), PICALM-MLLT10 (n=5), and NUP214-ABL1 (n=2). Intriguingly, novel recurrent in-frame PU.1 fusions (STMN1-PU.1 n=2; TCF7-PU.1 n=5) were detected, and RT-PCR analysis in additional 60 cases revealed other 2 TCF7-PU.1 fusions. Thus, PU.1 fusions accounted for 4% of pediatric TALL/LBL. Expression data of WTS revealed cases with PU.1 fusion showed significantly higher expression of PU.1 compared to cases without PU.1 fusion, implicating that aberrant high expression of PU.1 involved in leukemogenesis. Using consecutive two-step unsupervised consensus clustering, we obtained 5 stable clusters. Among these, 4 clusters largely recapitulated distinct T-ALL subtypes characterized in previous studies by an early T-cell precursor (ETP) signature (ETP-ALL), 2 clusters of high TAL1 expression (TAL1-RA and -RB -ALL), and mutually exclusive expression of, TLX1, and TLX3 (TLX-related-ALL). However, the remaining one was newly identified and exclusively consisted of the 7 PU.1 fusion-positive cases. Compared to ETP-ALL, these PU.1 fusion cases typically showed a reduced expression of the phase I genes implicated in early T-cell development, except for PU.1, which was ectopically up-regulated by the relevant gene fusions. All cases with PU.1 fusion were grouped into PU.1 high cluster. Moreover, PU.1 high cluster had distinct genetic features with mutations of transcription factors, such as GATA3, RUNX1, and EVT6. Of note, significant poor outcome was confirmed by multivariate analysis in cases with PU.1 high cluster (p = 0.048). Consistently, we defined PU.1 overexpression cases as outliers of PU.1 expression, which resulting in extremely poor prognosis (3-year OS 21%, log-rank p = 6.9 ×10-7).

Summary/Conclusion: PU.1 fusions expressing cells expanded and they remained at an immature stage, implicating a potential leukemogenic activity of these fusions. Not only the cases with PU.1 fusions, but also the cases with high PU.1 expression without fusions showed extremely poor prognosis, suggesting the prognostic value of aberrant PU.1 expression in pediatric T-ALL. Although it remains unclear, why cases with PU.1 fusions/high PU.1 expression have a poor prognosis, our results indicate that these cases are genetically distinct subgroup from other pediatric T-ALL.

EHA2017参加レポート

 この度は22th EHA Congress参加にあたり、日本血液学会 EHA Travel Awardに採択して頂き誠にありがとうございました。私は今年初めてEHAに参加することもあり、とても新鮮な気持ちで渡欧いたしました。今年のEHAはスペインのマドリードで開催されました。連日30度を超える猛暑で、スーツにネクタイの格好ではとても会場の外を歩き回る気にはならないような良い天気でしたので、普段はフラフラと外へ出掛けがちな私ですが、この会期ばかりは涼しいEHAの会場で一日を過ごしておりました。Plenary sessionなどの口演発表を中心に聴講しておりましたが、欧州を代表する血液学者の生のプレゼンテーションは論文を読んでいるだけでは伝わらない研究のプロセスを肌身で感じることができ大変勉強になりました。特に「造血幹細胞に様々な蛍光色素を遺伝子操作によりランダムに導入し染め分け、その挙動を探る」という発表ではその斬新なアイディアや、視覚的なインパクトなどが私の脳裏に強く焼きつき、将来はこのような素晴らしい研究を自らの手で開拓したいという思いを強く致しました。

 私は今回、転写因子RUNXをクラスターとして制御するpyrrole-imidazole polyamideに関する発表を行いました。RUNXは造血器腫瘍において癌抑制遺伝子と癌遺伝子の二面性を併せ持つ、重要かつ大変興味深い遺伝子ですが、急性骨髄性白血病(AML)ではRUNX1、RUNX2、RUNX3の発現を同時にRUNXクラスターとして抑制すると腫瘍細胞の増殖を非常に強く抑制することができます。pyrrole-imidazole polyamideはその名の通りpyrroleとimidazoleが複数連結した中分子化合物ですが、1対の向かい合わさったpyrroleとimidazoleの組は細胞内でゲノムDNAの特定の塩基(A, C, G, T)を識別して結合するというとてもユニークな化合物です。このpyrroleとimidazoleをヘアピン構造により任意に連結した分子を合成すると、ゲノムDNA上の任意の連続配列に特異的に結合するpolyamideを作成することができます。更にこのpolyamideをアルキル化剤で修飾した化合物は細胞内に取り込まれると結合先のDNA配列周辺を選択的にアルキル化することでRUNXの転写因子としての働きを抑制することが可能となり、結果的に強い抗癌活性を発揮します。今回のEHAでは世界各地から来訪された参加者より多くの叱咤激励をいただき、今後の研究を進めていく上で大変参考になるアドバイスを得られたことが何よりの収穫でした。

 今回、EHA Travel Awardに採択いただき大変光栄に存じます。このような機会を与えて頂きました日本血液学会事務局及び国際委員会の諸先生方に心より感謝申し上げます。自身の研究分野のみならず、様々な研究分野で活躍している多くの研究者の方々との交流で、臨床応用につながる基礎研究を続けたいという思いを強く致しました。将来は市販の風邪薬のように簡単かつ安全に服用できて、一方で強力な抗癌作用を発揮するような新薬の開発を目指して引き続き邁進しようと思います。日頃より御指導いただいております京都大学大学院医学研究科 足立壮一教授、上久保靖彦准教授、またこの道に導いて下さった東京大学大学院医学系研究科 黒川峰夫教授、日本赤十字社医療センター 鈴木憲史先生、並びに本研究に関わって頂いた全ての皆様にこの場を借りまして厚く御礼申し上げます。最後に、今回の受賞を一緒に喜んでくれた家族への日頃の感謝をここに記し、私の22th EHA Congress Travel Award 受賞報告とさせていただきます。

 

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