名前：成田 敦 【名古屋大学大学院医学系研究科小児科】
発表日時：2015年6月14日
発表形式：口演
Title:
Combination of minor paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones and lymphocyte telomere length predict responsiveness to immunosuppressive therapy in pediatric aplastic anemia
Authors:
Atsushi Narita1, Hideki Muramatsu 1, Yuko Sekiya 1, Yusuke Okuno 1, Hirotoshi Sakaguchi 2, Nobuhiro Nishio 1, Nao Yoshida 2, Xinan Wang 1, Yinyan Xu 1, Nozomu Kawashima 1, Sayoko Doisaki 1, Asahito Hama 1, Yoshiyuki Takahashi 1, Kazuko Kudo 3, Hiroshi Moritake 4, Masao Kobayashi 5, Ryoji Kobayashi 6, Etsuro Ito 7, Hiromasa Yabe 8, Shouichi Ohga 9, Akira Ohara 10,and Seiji Kojima 1
Affiliations:
1Department of Pediatrics, Nagoya University Graduate School of Medicine, 2Department of Hematology and Oncology, Children’s Medical Center, Japanese Red Cross Nagoya First Hospital, 3Department of Pediatrics, Fujita Health University School of Medicine, 4Division of Pediatrics, Department of Reproductive and Developmental Medicine, Faculty of Medicine, University of Miyazaki, 5Department of Pediatrics, Hiroshima University Graduate School of Biomedical and Health Sciences, 6Department of Pediatrics, Sapporo Hokuyu Hospital, 7Department of Pediatrics, Hirosaki University Graduate School of Medicine, 8Department of Cell Transplantation and Regenerative Medicine, Tokai University School of Medicine, 9Department of Pediatrics, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, 10Department of Pediatrics, Toho University School of Medicine
Abstract:
Introduction:
Acquired aplastic anemia (AA) is characterised by a hypo-cellular marrow and peripheral blood cytopenias. Unfortunately, allogeneic bone marrow transplantation is limited by the availability of human leukocyte antigen (HLA)-matched donors. Most AA patients receive immunosuppressive therapy (IST) combining anti-thymocyte globulin (ATG) and cyclosporine A (CyA). The presence of minor paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) clones and a short telomere length (TL) were identified as predictive biomarkers of IST responsiveness.
Aims:
To assess whether combining minor PNH clones and TL could predict IST response with greater accuracy.
Methods:
We enrolled 118 children (67 boys and 51 girls) diagnosed with acquired AA in Japan between July 2001 and November 2013. Fifty-three patients received horse ATG (Lymphoglobulin, 15mg/kg/day for 5 days) and 65 received rabbit ATG (Thymoglobulin, 2.5-3.75 mg/kg/day for 5 days). All patients received CyA (6 mg/kg/day) starting on day 1 for at least 180 days. The dose of CyA was adjusted to maintain trough levels of 100-200 ng/ml. Written informed consent was obtained from the parents of all patients. This study was approved by the ethics committee of Nagoya University Graduate School of Medicine. A flow cytometry assay was used to detect PNH-type granulocytes and red blood cells (RBCs). The presence of >0.005% CD13+CD55-CD59- granulocytes and/or >0.010% glycophorin A+CD55-CD59- RBCs was defined as PNH clones positive (PNH+). Cut-off values were determined using receiver operator characteristic (ROC) analysis. The telomere length of peripheral lymphocytes was measured by flow-fluorescence in situ hybridization (flow-FISH). According to ROC analysis, we defined -1.21 SD of age-adjusted controls as the cut-off value.
Results:
Patients’ median age when IST was administered was 9.7 years (range, 0.9-16.0 years), disease was moderate-to-very severe, and all three categories of disease severity were well represented. The causes of AA were idiopathic in 103 patients and hepatitis-associated in 15 patients. Forty-eight patients (41%) carried PNH+ clones. The median TL of AA patients was -1.08 standard deviation (SD) (range, -4.01-+3.01 SD). Overall, 63 patients (53%) responded to IST after 6 months. Multivariate logistic regression analysis identified WBC ≥ 2.0 × 106/L (OR, 2.82; 95% CI, 1.13-7.03; p = 0.026), absence of PNH+ clones (OR, 4.66; 95% CI, 1.81-12.00; p = 0.001), and a shorter TL (OR, 4.10; 95% CI, 1.66-10.10; p = 0.002) as independent unfavorable predictors of response to IST at 6 months. Accordingly, the cohort was stratified into unfavorable group (PNH- and a shorter TL, n = 41) and favorable group (PNH+ and/or a longer TL, n = 77). The response rate at 6 months of the unfavorable group was significantly lower (22%) compared with that of the favorable group (70%) (p < 0.001). Five-year transplantation free survival (TFS) and failure free survival (FFS) were significantly lower in the unfavorable group compared with those in the favorable group [TFS, 53% (95% CI, 34%-68%) vs. 73% (95% CI, 60%-82%); p = 0.010; FFS, 24% (95% CI, 11%-39%) vs. 53% (95% CI, 40%-65%); p < 0.001]. However, no difference was observed in 5-year overall survival (OS) between groups [unfavorable group, 98% (95% CI, 84%-100%) vs. favorable group, 96% (96% CI, 88%-99%); p = 0.743], possibly because of effective salvage hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).
Conclusion:
The current study reveals that PNH- patients with shorter TL are less likely to respond to IST. Our findings suggest that combining these two markers may help to provide the appropriate treatment option to the patients and prevent adverse events due to unnecessary treatment. Despite the risk of complications, unrelated or mismatched related donor transplantation may be considered as a front-line therapy for patients in the unfavorable group lacking HLA-matched sibling donors.
EHA2015参加レポート
2015年6月11日から14日まで、オーストリアの首都ウィーンで開催された20th Congress of EHAに参加してまいりました。ウィーンを初めて訪れたのは2002年秋。私にとって今回が11回目の訪問であり、なじみのあるこの街で学会に参加することが出来たのは大きな喜びです。さて、ご存知の通りウィーンは音楽、芸術の都として知られ、高名な音楽家や芸術家が活躍してきた舞台であり、また医学の分野においては精神医学のFreud、血液型を発見したLandtsteinerなどを輩出したウィーン大学があります。何より、17世紀末にヨーロッパ最大の帝国をほこったハプスブルク家の面影を残す美しい街並は訪れるものの心を弾ませます。
会場のWien Messeはドナウ河のほとりにある国際会議場で、映画「第三の男」で知られる大観覧車のあるプラーター公園から地下鉄で一駅です。EHAは主に各分野のエキスパートによる教育講演を中心に構成されており、一般口演は4日間のうち4つの時間帯でしか実施されません。口演の採択率もわずか8%の狭き門でした。2日目に実施されたOpening CeremonyではAwardの受賞式が行われ、日本からはEHA-JSH Fellowship Exchange programを受賞した名古屋第一赤十字病院小児科の吉田奈央先生が多数の参加者から祝福を受けておられました。
現在名古屋大学小児科で研究を進めているALLにおける次世代シーケンサー（NGS）を用いたMRD解析、CAR-Tによる治療がEHAにおいてもHot topicsとして注目されており、ALL関連の教育講演、シンポジウムおよび一般口演で多数とりあげられておりました。チェコからの報告では、治療開始後15、33、78日目にNGSを用いてMRDを評価し、これを定量PCRの結果と比較したところ、特に治療開始後33日目の結果が予後予測という点で、NGSが優れていることが示されました。また、ALLの新規治療として期待されるCAR-Tに関してもPhiladelphiaとSloan Ketteringからそれぞれの治療成績が報告され、両施設とも再発例や非寛解症例が対象にも関わらずCAR-T治療後に80%以上が寛解に達しており、本治療の有効性を示唆しました。
私の口演では、小児における再生不良性貧血の免疫抑制療法（IST）の予後予測モデルについて発表させていただきました。これまでに、ISTの予後を予測するバイオマーカーが国内外から数多く報告されていますが、今回、我々は小児において最大規模の症例を解析し、PNHおよびテロメア長がISTの予後予測因子になることを示しました。さらに、PNHクローン陰性かつテロメア長短縮を認めた予後不良群の患者ではISTの反応率が19%と極めて低率であったことから、これらの群に対して代替ドナーからの造血幹細胞移植をfront-lineの治療として選択する治療戦略がなりたつ可能性があると考えられました。
今回EHA travel awardに採択していただき、大変光栄に存じます。初めての海外での口演発表は大変緊張しましたが、学会では自施設で取り組んでいる研究テーマについてさらに興味を深めることができ、また国際学会に参加することで世界における最新の動向を知ることの重要性を再認識しました。最後になりますが、日頃よりご指導を頂いております名古屋大学大学院医学系研究科小児科学の小島勢二教授、貴重な機会を与えてくださった日本血液学会国際委員会の先生方、事務局の皆様に深謝いたします。
