学会賞| Award
The 10th JSH International Symposium 2019 in Ise-Shima

18th EHA Congress Travel Award 受賞レポート 山岸 誠


山岸 誠氏 

名前:山岸 誠【東京大学大学院 新領域創成科学研究科 メディカルゲノム専攻 渡邉研究室 】


Epigenetic deregulation of miRNA in malignant lymphomas

Makoto Yamagishi1, Kazumi Nakano1, Harutaka Katano2, Atae Utsunomiya3, Yasunori Ota4, Tsunekazu Hishima5, Seiji Okada6, Kazunari Yamaguchi7, Kaoru Uchimaru8, Seishi Ogawa9, Toshiki Watanabe1


1. Graduate School of Frontier Sciences, The University of Tokyo, Japan
2. Department of Pathology, National Institute of Infectious Disease, Japan
3. Department of Hematology, Imamura Bun-in Hospital, Japan
4. Department of Pathology, Toranomon Hospital, Japan
5. Department of Pathology, Tokyo Metropolitan Cancer and Infectious Diseases Center
Komagome Hospital, Japan
6. Center for AIDS Research, Kumamoto University, Japan
7. Department of Safety Research on Blood and Biologics, National Institute of Infectious
Disease, Japan
8. Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Japan
9. Faculty of Medicine, The University of Tokyo, Japan


One of the most significant recent advances in biomedical research has been the discovery of the 22-nt-long class of non-coding RNA designated miRNA. The miRNAs are pleiotropic molecules that can regulate multiple genes expression and consequently control cell fate. miRNA imbalance is observed in the pathogenesis of a range of diseases including lymphomas, in which survival and proliferation signaling cascades are abnormally sustained. It is now unclear how miRNAs regulate lymphoma-specific signaling activation.

Elucidation of miRNA signature and its functional involvement in malignant lymphomas.

By integrated analyses of primary adult T-cell leukemia (ATL) cells, we uncovered unique molecular characteristics that include profiles of mRNA expression, DNA copy number, and miRNA signature. In addition, we also addressed miRNA abnormality and its functional roles in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).

Although crucial roles of miRNA in cancers have begun to emerge, detailed studies with ATL patients have not been achieved. Using 40 primary ATL samples and 22 samples of normal CD4+ T cells, we determined the ATL miRNA signature, i.e., all ATL samples showed abnormal downregulated miRNA expression (Yamagishi et al., Cancer Cell, 2012). Especially, microarray and qRT-PCR revealed drastic loss of miR-31, which has been reported as a metastasis-associated miRNA in breast cancer. Given that all ATL cases invariably showed undetectable or very low level of miR-31, the loss of miR-31 appears to be involved in ATL development.
As a novel miR-31 target gene, we identified NF-κB inducing kinase (NIK) that plays central roles in noncanonical signaling and constitutive activation of NF-κB pathway in various cancers, including malignant lymphomas. Restoration of miR-31 decreased the levels of NIK expression and NF-κB activity, resulting in reduction of malignant phenotypes, including proliferative index, anti-apoptosis, and chemotaxis in ATL cells. Furthermore, lentivirus-introduced miR-31 could induce strong apoptosis in primary tumors freshly isolated from ATL patients, clearly indicating pivotal functions of miR-31 as a tumor suppressor.
We also found that genetic loss and polycomb-mediated epigenetic deregulation directly involve in the silencing of miR-31. Knockdown of polycomb repressive complex restored the miR-31 expression and consequently inhibited NIK-dependent NF-κB cascade, leading to strong apoptosis in ATL cell lines as well as in primary patient samples. These findings illustrated that genetic and epigenetic abnormalities link to NF-κB activation through the loss of miR-31. Of note, we and other research groups have demonstrated that this novel molecular interconnection is well conserved in other cancers such as breast and prostate cancers, melanoma, and B cell lymphomas, in which polycomb and NF-κB are both activated. Thus, miR-31 downregulation appears to be one of the crucial molecular hallmarks of cancers.
By comprehensive analysis of primary DLBCL samples and in vitro experiments, we also discovered specific miRNAs downregulation in DLBCL. We show that epigenetic silencing of some miRNAs contributes to chronic signaling activation and cell proliferation in B cell lymphoma cells.

Considering aberrant epigenomics associated with cancers, the emerging relationship provides us a conceptual advance in understanding the broad-acting oncogenic signaling and molecular hallmarks of malignant lymphomas.


この度、日本血液学会のトラベルアワードに選出していただき、スウェーデンのストックホルムで開催されたEHA 18th congressにて研究発表をさせて頂きました。6月のストックホルムは非常に過ごしやすい気候で、また日照時間も長く楽しい旅になりました。


私はこれまでに成人T細胞白血病(ATL)における大規模な網羅的解析及びmiRNAとエピジェネティクスに関する基礎研究に従事し、現在はB細胞リンパ腫についても同様の解析を進めています。本学会ではmiRNAの発現異常の発見から見えたリンパ腫のBiologyをまとめ、口頭で発表しました。NON-HODGKIN LYMPHOMA - BIOLOGYのセッションは全体の規模からすると参加者は少人数でしたが、非常に熱心な基礎研究者が多い印象でした。私の発表後、すぐに複数の方から貴重な意見や質問をいただき、私にとっても非常に有益な発表となりました。またその後に行われたmiRNAに関するワークショップで、スペインのDr. Pirisが私たちの発表内容をすぐに引用してディスカッションしており、学会での情報共有が研究の進展に重要であることも再認識しました。


会期中には、日本血液学会の先生方や事務局の方々、アワードを獲得された他の先生方との食事会にもお招きいただきました。基礎研究に携わる身としては、臨床の先生方から研究内容や学会についてゆっくりお話を伺えたことは大変刺激となり、うれしく思いました。またcongressがストックホルムで行われたこともあり、私の指導者である渡邉俊樹先生のお供をさせていただき、Karolinska Institutetの研究施設や教育システムの見学をさせていただきました。研究所内のノーベル賞事務局前にあるノーベルの胸像の前では記念写真を取りました。異国の地で科学の最先端と歴史に同時に触れることができたことも、研究者の端くれとして大変励みになりました。

EHA congressに参加させていただき、血液研究に対する情熱と最新知識を日本に持ち帰ることができたことが最大の収穫でした。また普段あまり馴染みのない領域について学び、自分の研究の幅を広げることができるのもEHAのような大きな学会に参加する意義であると感じました。このような機会を与えてくださった日本血液学会の事務局及び国際委員会の諸先生方、平素よりご指導頂き、アワードにも推薦して頂きました東京大学大学院新領域創成科学研究科の渡邉俊樹教授、普段より良きアドバイスとサポートをしてくれる渡邉研究室の先生方及び学生の皆様に心より感謝いたします。また最後に、普段より研究生活を支えてくれる妻に心から感謝しています。

山岸 誠氏会場にて

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