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第80回日本血液学会学術集会

16th EHA Congress Travel Award 受賞レポート 玉井 勇人

更新日時:2017年1月5日

名前:玉井 勇人【日本医科大学血液内科】
発表日時:2011年6月11日
発表形式:Poster Presentation 

Title:

A single injection of AAV-8 vector expressing IL-24 efficiently suppresses tumor growth mediated by multiple anti-tumor mechanisms in MLL/AF4 positive ALL model mice

Abstract:

  Mixed-lineage leukemia (MLL)/AF4 positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a very common leukemia in infant and is associated with high relapse rate and poor prognosis even after allogenic bone marrow transplantation (allo-BMT). The resistance to graft-versus-leukemia (GVL) effect may be responsible for the poor effect of allo-BMT on MLL/AF4 positive ALL.
 Interleukin 24 (IL24) selectively induces apoptosis in cancer cells without harming normal cells. It also exerts immunomodulatory and anti-angiogenic effects, as well as potent antitumor bystander effects, making it an ideal candidate for use in a new anti-cancer gene therapy.
 Here, we examined the feasibility of adeno-associated virus type 8 (AAV8) vector-mediated muscle directed systemic gene therapy of MLL/AF4 positive ALL using IL24. In vitro study using TUNEL assay showed that IL24 induced apoptosis against MLL/AF4 positive cell lines (SEM and RS4;11) with dose dependency of IL24 concentration. Western blotting analysis showed that down-regulation of expression of HOXA9 by IL24 treatment and synergic up-regulation of p53-Caspase8 apoptosis pathway in IL24 and TNFα treated MLL/AF4 positive cell lines were detected. Moreover, the activities of p53-Caspase8 apoptosis pathway of MLL/AF4 positive cell lines were significantly lower than those in MLL/AF4 negative cell lines (H9, MOLT4, and Raji) under single TNFα stimulation. To assess the in vivo effects of muscle targeted AAV8-mediated systemic delivery of IL-24, we established a MLL/AF4 positive ALL murine model in which the SEM cells expressing luciferase gene was inoculated into the caudal vein of SCID mice. Using this MLL/AF4 positive ALL murine model, we can detect the tumor growth and metastases by a real-time in vivo imaging analyze system (IVIS). After single injection of AAV8-IL24 (1.5x1011 vg/body) into the right quadriceps muscle of the model mice, tumor cell growth was monitored by IVIS. Suppression of tumor growth was observed in AAV8-IL24 injected mice compared to control GFP expressing AAV injected mice (4.9±1.7x105 vs. 11.7±2.0x105 photon/sec; p=0.01). Survival effect was also detected in AAV8-IL24 mice (median 49M vs. 63M, P=0.022). Finally, we confirmed the in vivo effects of AAV8-IL24 by treatment of MLL/AF4 transgenic (Tg) mice model. A single intramuscular injection of AAV8-IL24 significantly inhibited appearance of lymphoma or leukemia with suppression of angiogenesis in MLL/AF4 transgenic (Tg) mice.
 These results clearly demonstrate that AAV8-IL24 was effective for MLL/AF4 leukemia through down-regulation of HOXA9, anti-angiogenesis and up-sensitivity to TNFα, which is a key factor of graft versus leukemia effect, followed by up-regulation of p53-Caspase8 apoptosis pathway. Thus, gene therapy using AAV8-IL24 combined with allo-BMT may be the promising strategy of MLL/AF4 positive ALL.

EHA congress 印象記:

 今回平成21年度より日本血液学会(JSH)がヨーロッパ血液学会 (EHA)との交流促進及び若手血液学医の研究促進目的に開始されたEHA Congress Travel Awardを頂戴し16th EHA Congressに参加させて頂きました。
  今までアメリカ血液学会(ASH)は何度も参加させて頂きましたが、EHAは初めての参加であり、ヨーロッパ自体も初めて訪れることから期待に胸躍りました。 
  今回EHAの主催地はロンドンで、6月9日~6月12日の4日間で行われました。規模こそASHには及ばないものの、各演題のレベルは非常に高く刺激的でした。近年演題採択率が急上昇したASHに対して今回のEHAはoral presentation採択が10%未満、poster presentationですら30%前後と非常に厳しく、演題が厳選されている印象を受けました。あまりに大規模になりすぎたASHに比べて良い意味での学会の「素朴さ」を残している魅力的な学会で、またこの学会で発表してみたいと強く感じました。
 私が今回発表したのは予後不良であるMLL/AF4陽性急性リンパ性白血病 (ALL)のインターロイキン(IL)24を搭載したアデノ随伴ウイルス8型(AAV8)ベクターを用いた治療に関してであり、AAV8-IL24を用いることでMLL/AF4陽性ALLがもつ強力な血管新生作用を阻害し、またMLL/AF4を介して見られるHOXA9上昇を通じたアポトーシス抑制及びp53のアセチル化阻害を通したアポトーシス抑制を解除することをin vitro及びMLL/AF4トランスジェニックマウスを用いたin vivo実験で明らかにしました。MLL白血病は研修医の時に同症の患者さんを担当し、治療に難渋した経験から、国内の多くの施設の先生方の御助力を頂戴して予後追跡調査を行ったことで更に興味を深め、今では自分のライフワークとして位置付けて研究を続けてきましたが、将来自分の研究が同症の克服に 少しでも貢献出来ればと願っております。
 学会を通じて最も印象に残った演題を挙げるとすればDr. Pigazzilらの‘T(6;11)(Q27;Q23)MLL/AF6 ENHANCES RAS PATHWAY WEAKENING AF6 FUNCTION IN MYELOID CELLS’ です。MLL/AF6陽性急性骨髄性白血病(AML)はMLL白血病の中で成人での頻度の高い予後不良の白血病です。Dr. Pigazzilらは健常人ではAF6は細胞内でRASと結合しRASの活性化を抑制していますがMLL/AF6融合が起こることでRASの抑制が解除され下流のRAF、MEK、ERKが活性化されることを示し、RAS阻害薬がMLL/AF6陽性AMLに有効であることを示しました。造血幹細胞移植とRAS阻害薬の組み合わせでMLL/AF6陽性AMLを克服できる可能性を覗え、非常に興味深い演題でした。
 私自身今回の賞を頂く機会がなければEHAに恐らく参加していなかったのではないかと思います。思いがけずこのような名誉ある賞を頂き魅力的な学会に参加出来ただけでなく、普段お話しさせて頂く機会のないJSHの重鎮の先生方や受賞された先生方との懇親の場も設けて頂き大変刺激的で光栄な思いでした。今回の貴重な機会を与えて下さった日本血液学会、今回の賞を御選考頂きました先生方、御推薦を賜りました檀先生に心から感謝申し上げます。この貴重な機会を励みに血液腫瘍に苦しむ患者さんの治療に向けて臨床と研究に更なる努力を続けて参りたいと存じます。

玉井勇人氏イメージ写真

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