第Ⅲ章 骨髄腫
（5）再発・難治性骨髄腫
CQ1 再発・難治性骨髄腫に対する自家造血幹細胞移植や同種造血幹細胞移植は生存期間を延長させるか
- 推奨グレード
- カテゴリー2B
再発・難治性骨髄腫に対する自家造血幹細胞移植は適切な患者選択を行うことで生存期間の延長が期待できる。
- 推奨グレード
- カテゴリー3
同種造血幹細胞移植は若年者でPFSの延長をもたらす可能性はあるが，非再発死亡率が高く生存期間の延長は明らかでない。
解説
自家造血幹細胞移植後に再発し，BAD療法（BOR，DXR，DEX）による再寛解導入後に十分な自家造血幹細胞が確保できた患者174例を対象に自家移植と経口シクロホスファミド（CPA）療法にランダム化した英国のNCRI Myeloma X Relapse試験が実施された。主要評価項目のTTP中央値とPFS中央値はともに19カ月 vs. 11カ月と自家移植群が有意に優れていたが（p＜0.0001），染色体高リスク群を有する患者においては自家移植群の優越性は示されなかった1）。自家移植群のNRMは1％であった。長期観察において，OSも67カ月vs. 52カ月と自家移植群が有意に優れていた（p＝0.022）。初回〜3回目の再発骨髄腫患者を救援療法開始前にランダム化して，3コースのLd療法（LEN，低用量DEX）後に自家移植を実施し，レナリドミド（LEN）維持療法を増悪まで継続する群とLd療法を増悪まで継続する群に割り付けてPFSを比較したドイツのGMMG ReLApsE試験が実施された2）。PFS中央値は，20.7カ月 vs. 18.8カ月と有意差は認められなかった（p＝0.34）。しかし，自家移植群に割り付けられた29％の患者は疾患増悪や副作用のために自家移植を受けることができなかった。自家移植を受けた患者における移植時点とLd療法5コース後からのランドマーク解析において，自家移植群はLd療法群に比してPFS中央値（23.3カ月vs.20.1カ月，p＝0.09）とOS中央値（未到達vs. 57カ月，p＝0.046）とOSの有意な延長が示された。自家移植に伴う治療関連死亡は認めず，二次性悪性腫瘍の発症頻度は両群で差を認めなかった。自家移植後再発患者に対する2回目の自家移植に関する後方視的解析においても，1回目の自家移植から2回目の移植までの期間が18〜36カ月以上であること，そして染色体高リスク群でないことなどがPFSやOSの延長に寄与することが示されている3-5）。一方，自家移植の有効性は，初回化学療法に感受性を有する群と抵抗性を示した群との比較において，1年PFSでは化学療法感受性群が83％，治療抵抗群が70％と有意差を認めなかった（p＝0.65）6）。また，OSにおいても有意差を認めなかったことから，自家移植は化学療法抵抗例においても有効な治療法であると考えられる。
同種移植の意義について，自家移植後の再発169例において移植ドナーの有無によりその後の経過を比較した報告では，ドナーを有した79例中72例が骨髄非破壊的同種移植を施行し，7年PFSではドナーを有した群が18％，ドナーを有さなかった群90例では0％で，同種移植群が優れていた（p＜0.0001）7）。同種移植群の5年間のNRMは27％であった。7年OSではドナーを有した群が31％に対し，ドナーを有さなかった群が9％であった（p＜0.0001）。同様に，自家移植後再発例における骨髄非破壊的同種移植の第Ⅱ相試験におけるHLA適合度による比較では，1年後のNRMはHLA非適合群の53％に対し，HLA適合群では10％と有意に低かった（p＝0.001）8）。しかし，自家移植後の再発例に対する2回目の自家移植群137例と同種移植群152例の後方視的比較においては，3年PFSで12％ vs. 6％（p＝0.038），3年OSで46％ vs. 20％（p＜0.001），3年NRM4％ vs. 14％（p＝0.038）と同種移植が予後不良因子であった9）。わが国における自家移植後再発に対する2回目の自家移植群334例と同種移植群192例の比較においては，再寛解導入後の治療効果，PS，初回移植から2回目の移植までの期間をリスク因子としてOSを比較した場合，中リスク群では自家移植群が同種移植群よりもOSが良好であったが，低リスク・高リスク群では有意差を認めなかった10）。このように，骨髄非破壊的同種移植は，若年者で救援療法に感受性のある早期再発期に選択すればPFSの延長をもたらす可能性はあるが，NRMが高く生存期間の延長効果は明らかではない。
参考文献
1） Cook G, et al. The effect of salvage autologous stem-cell transplantation on overall survival in patients with relapsed multiple myeloma（final results from BSBMT/UKMF Myeloma X Relapse［Intensive］）: a randomised open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2016; 3（7）: e340-51.（1iiDiii/1iiA）
2） Goldschmidt H, et al. Salvage autologous transplant and lenalidomide maintenance vs lenalidomide/dexamethasone for relapsed multiple myeloma: the randomized GMMG phase III trial ReLApsE. Leukemia. 2021; 35（4）: 1134-44.（1iiDiii）
3） Michaelis LC, et al. Salvage second hematopoietic cell transplantation in myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2013; 19（5）: 760-6.（3iii）
4） Singh Abbi KK, et al. Second autologous stem cell transplant: an effective therapy for relapsed multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21（3）: 468-72.（3iii）
5） Cook G, et al. Factors influencing the outcome of a second autologous stem cell transplant（ASCT）in relapsed multiple myeloma: a study from the British Society of Blood and Marrow Transplantation Registry. Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17（11）: 1638-45.（3iii）
6） Kumar S, et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation for multiple myeloma poorly responsive to initial therapy. Bone Marrow Transplant. 2004; 34（2）: 161-7.（3iiiDiii）
7） Patriarca F, et al. Long-term follow-up of a donor versus no-donor comparison in patients with multiple myeloma in first relapse after failing autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2018; 24（2）: 406-9.（3iii）
8） Kröger N, et al. Unrelated stem cell transplantation after reduced intensity conditioning for patients with multiple myeloma relapsing after autologous transplantation. Br J Haematol. 2010; 148（2）: 323-31.（3iii-Diii）
9） Freytes CO, et al. Second transplants for multiple myeloma relapsing after a previous autotransplant-reduced-intensity allogeneic vs autologous transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014; 49（3）: 416-21.（3iii）
10）Ikeda T, et al. Comparison between autologous and allogeneic stem cell transplantation as salvage therapy for multiple myeloma relapsing/progressing after autologous stem cell transplantation. Hematol Oncol. 2019; 37（5）: 586-94.（3iii）
CQ2 初回再発時の骨髄腫に対してどのような治療が勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー1
プロテアソーム阻害薬や免疫調節薬を含む3剤併用療法は，2剤併用療法よりもPFSの延長効果が期待できるため推奨される。
- 推奨グレード
- カテゴリー2B
初回治療の最終投与日から9〜12カ月以上経てからの再発には初回治療と同種の薬剤（プロテアソーム阻害薬または免疫調節薬）を用いた治療レジメンが推奨されるが，短期間で再発した場合には主要薬剤を変更した治療レジメンが推奨される。
解説
初回治療でBd療法（BOR，低用量DEX）が奏効した場合に，最終投与から6カ月以上経た後の再発に対しては，Bd療法の再投与での奏効率が50％と良好であった1）。初回再発時の治療レジメン選択においては，この報告に基づき9〜12カ月以上の十分な無治療期間が得られた場合には初回治療と同種の薬剤を含む治療レジメンの実施が推奨されている。一方，6〜9カ月以内に再発した場合には，プロテアソーム阻害薬から免疫調節薬，あるいは免疫調節薬からプロテアソーム阻害薬を主体とした治療レジメンへの変更が望ましい。
1．2剤併用（doublet）療法
再発・再燃骨髄腫患者を対象に，TTPを主要評価項目として当時の標準治療である大量デキサメタゾン（DEX）療法とのさまざまなランダム化第Ⅲ相比較試験が実施された。Ld療法（LEN，低用量DEX）（中央値11.1カ月 vs. 4.7カ月，p＜0.001；11.3カ月 vs. 4.7カ月，p＜0.001）2,3），ボルテゾミブ（BOR）療法（中央値6.22カ月 vs. 3.49カ月，p＜0.001）4）はいずれも大量DEX療法に対する優越性が示された。再発・再燃患者を対象に，PFSを主要評価項目としてBd療法とTd療法（THAL，低用量DEX）を比較したランダム化第Ⅲ相比較試験においてはほぼ同等（中央値7.2カ月 vs. 9.0カ月）との結果であったが5），わが国におけるランダム化第Ⅱ相比較試験ではBd療法の方が優れた傾向（1年PFS 45.5％ vs. 31.8％，中央値10.9カ月 vs. 3.2カ月）が示された6）。Kd療法（CFZ，低用量DEX）は，Bd療法とのランダム化比較試験においてPFSの延長効果が示された（18.7カ月 vs. 9.4カ月，p＜0.0001）7）。
2．3剤併用（triplet）療法
Bd療法を対照群としてPFSを主要評価項目としたランダム化第Ⅲ相比較試験において，DBd療法（DARA，BOR，低用量DEX）（中央値 観察期間中央値7.4カ月時点で未到達 vs. 7.2カ月，p＜0.001）8），PBd療法（POM，BOR，低用量DEX）（中央値11.2カ月 vs. 7.1カ月，p＜0.0001）9），PAN-Bd療法（PAN，BOR，低用量DEX）（中央値11.99カ月 vs. 8.08カ月，p＜0.0001）など3剤併用レジメンの優越性が示された10）。Ld療法を対照群としてPFSを主要評価項目としたランダム化第Ⅲ相比較試験において，DLd療法（DARA，LEN，低用量DEX）（中央値 観察期間中央値13.5カ月時点で未到達 vs. 17.7カ月，p＜0.0001）11），ELd療法（ELO，LEN，低用量DEX）（中央値19.4カ月 vs. 14.9カ月，p＝0.0004）12），KLd療法（CFZ，LEN，低用量DEX）（中央値26.3カ月 vs. 17.6カ月，p＝0.00001）13），ILd療法（IXA，LEN，低用量DEX）（中央値20.6カ月 vs. 14.7カ月，p＝0.01）14）など3剤併用レジメンの優越性が示された。Kd療法を対照群としてPFSを主要評価項目としたランダム化第Ⅲ相比較試験において，DKd療法（DARA，CFZ，低用量DEX）（中央値 観察期間中央値17カ月時点で未到達 vs. 15.8カ月，p＝0.0027）15）やISA-Kd療法（ISA，CFZ，低用量DEX）（中央値 観察期間中央値20.7カ月時点で未到達 vs. 19.15カ月，p＝0.0007）16）など抗CD38抗体薬との3剤併用レジメンの優越性が示された。ただし，一般的に3剤併用療法は2剤併用療法に比して，Grade 3以上の有害事象，特に血球減少や感染症が高頻度に認められるため，適切な減量が必要となる。上記の理由から，frailな患者においては，2剤併用療法も選択される。
上記のランダム化比較試験においては一般的に，既治療レジメン数1つの場合には2つ以上の場合に比して，試験治療群，標準治療群ともにより長いPFS中央値を示すことが報告されている。
参考文献
1） Petrucci MT, et al. A prospective, international phase 2 study of bortezomib retreatment in patients with relapsed multiple myeloma. Br J Haematol. 2013; 160（5）: 649-59.（3iiiDiv）
2） Weber DM, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007; 357（21）: 2133-42.（1iDiii）
3） Dimopoulos M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007; 357（21）: 2123-32.（1iDiii）
4） Richardson PG, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2005; 352（24）: 2487-98.（1iiDiii）
5） Hjorth M, et al. Thalidomide and dexamethasone vs bortezomib and dexamethasone for melphalan refractory myeloma: a randomized study. Eur J Haematol. 2012; 88（6）: 485-96.（1iiDiii）
6） Iida S, et al. Bortezomib plus dexamethasone vs thalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. Cancer Sci. 2018; 109（5）: 1552-61.（3iiiDiii）
7） Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma（ENDEAVOR）: a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016; 17（1）: 27-38.（1iiDiii）
8） Palumbo A, et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016; 375（8）: 754-66.（1iiDiii）
9） Richardson PG, et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide（OPTIMISMM）: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20（6）: 781-94.（1iiDiii）
10）San-Miguel JF, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Onco.l 2014; 15（11）: 1195-206.（1iDiii）
11）Dimopoulos MA, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016; 375（14）: 1319-31.（1iiDiii）
12）Lonial S, et al. Elotuzumab therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2015; 373（7）: 621-31.（1iiDiii）
13）Stewart AK, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015; 372（2）: 142-52.（1iiDiii）
14）Moreau P, et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016; 374（17）: 1621-34.（1iDiii）
15）Dimopoulos M, et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma（CANDOR）: results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2020; 396（10245）: 186-97.（1iiDiii）
16）Moreau P, et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma（IKEMA）: a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021; 397（10292）: 2361-71.（1iiDiii）
CQ3 レナリドミドに抵抗性の再発性骨髄腫に対してどのような治療が勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー2A
プロテアソーム阻害薬を含む3剤併用療法やポマリドミドを含む3剤併用療法は，PFSの延長効果が期待できるため推奨される。
解説
レナリドミド（LEN）抵抗性となった再発・難治性多発性骨髄腫に対しては，主要薬剤をプロテアソーム阻害薬にスイッチした治療レジメン，またはポマリドミド（POM）を含む治療レジメンが推奨される。LEN含有レジメンで9〜12カ月以内に増悪を認めた場合には，プロテアソーム阻害薬レジメンへの変更が望ましい。3剤併用療法は2剤併用療法に比べてPFSの延長効果が示されており，全身状態の良好なfitな患者に対しては3剤併用療法が推奨される。
1．2剤併用（doublet）療法
プロテアソーム阻害薬レジメンとしては，Kd療法（CFZ，低用量DEX）とBd療法（BOR，低用量DEX）のPFSを主要評価項目としたランダム化第Ⅲ相比較試験において，Kd療法の優れた結果が示されている（中央値で18.7カ月 vs. 9.4カ月，p＜0.0001；LEN抵抗性例では8.6カ月 vs. 6.6カ月）1,2）。カルフィルゾミブ（CFZ）を70mg/m2に増量し週1回投与としてデキサメタゾン（DEX）と併用した週1回Kd療法は，CFZ 56mg/m2週2回投与レジメンとの直接比較は成されていないが，既治療レジメン数2〜3つでLEN抵抗性例を78％含む240例の患者に対してPFS中央値11.2カ月という優れた結果を示した3）。LEN抵抗性または不耐容であった再発・難治性骨髄腫患者を対象に，Pd療法（POM，低用量DEX）と大量DEX療法を比較したランダム化第Ⅲ相比較試験では，主要評価項目であるPFS中央値はPd療法群が優れていた（4.0カ月 vs. 1.9カ月，p＜0.0001）4,5）。すなわち，プロテアソーム阻害薬含有レジメンとしては週2回Kd療法（56mg/m2），または週1回Kd療法（70mg/m2）が推奨されるが，心血管障害などのリスクのある患者ではBd療法またはボルテゾミブ（BOR）単剤療法も選択できる。LEN含有既治療レジメンが長期に奏効した患者に対しては，Pd療法も選択肢となる。
2．3剤併用（triplet）療法
Bd療法を対照群としてPFSを主要評価項目としたランダム化第Ⅲ相比較試験において，DBd療法（DARA，BOR，低用量DEX）（中央値16.7カ月 vs. 7.2カ月，p＜0.0001；LEN抵抗性例では7.8カ月 vs. 4.9カ月）6），PBd療法（POM，BOR，低用量DEX）（中央値11.2カ月 vs. 7.1カ月，p＜0.0001；LEN抵抗性例では9.5カ月 vs. 5.6カ月）7），PAN-Bd療法（PAN，BOR，低用量DEX）（中央値11.99カ月 vs. 8.08カ月，p＜0.0001）など3剤併用レジメンの優越性が示された8）。Kd療法を対照群としてPFSを主要評価項目としたランダム化第Ⅲ相比較試験において，DKd療法（DARA，CFZ，低用量DEX）（中央値 観察期間中央値17カ月時点で未到達 vs. 15.8カ月，p＝0.0027；LEN抵抗性例では28.1カ月 vs. 11.1カ月）9,10）やISA-Kd療法（ISA，CFZ，低用量DEX）（中央値 観察期間中央値20.7カ月時点で未到達 vs. 19.15カ月，p＝0.0007）11）など抗CD38抗体薬との3剤併用レジメンの優越性が示された。Pd療法を対照群としてPFSを主要評価項目としたランダム化第Ⅲ相比較試験において，DPd療法（DARA，POM，低用量DEX）（中央値12.4カ月 vs. 6.9カ月，p＝0.0018；LEN抵抗性例では9.9カ月 vs. 6.5カ月）12），ISA-Pd療法（ISA，POM，低用量DEX）（中央値11.53カ月 vs. 6.47カ月，p＝0.001；ISA-Pd群の登録患者の94％はLEN抵抗性）13），またランダム化第Ⅱ相比較試験が実施されたEPd療法（ELO，POM，低用量DEX）（中央値10.3カ月 vs. 4.7カ月，p＝0.008；EPd群の登録患者の98％はLEN抵抗性）など3剤併用レジメンの優越性が示された14）。すなわち，抗CD38抗体に抵抗性でなければ抗CD38抗体療法とKd療法やPd療法との3剤併用療法が推奨されるが，抗CD38抗体に抵抗性の場合にはdoubletのKd療法，tripletのPBd療法やEPd療法が推奨される。
参考文献
1） Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma（ENDEAVOR）: a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016; 17（1）: 27-38.（1iiDiii）
2） Moreau P, et al. Impact of prior treatment on patients with relapsed multiple myeloma treated with carfilzomib and dexamethasone vs bortezomib and dexamethasone in the phase 3 ENDEAVOR study. Leukemia. 2017; 31（1）: 115-22.（1iiDiii/2Diii）
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4） San Miguel JF, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma（MM-003）: a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14（11）: 1055-66.（1iiDiii）
5） San Miguel JF, et al. Impact of prior treatment and depth of response on survival in MM-003, a randomized phase 3 study comparing pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Haematologica. 2015; 100（10）: 1334-9.（1iiDiii/2Diii）
6） Palumbo A, et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016; 375（8）: 754-66.（1iiDiii）
7） Richardson PG, et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide（OPTIMISMM）: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20（6）: 781-94.（1iiDiii）
8） San Miguel JF, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014; 15（11）: 1195-206.（1iDiii）
9） Dimopoulos M, et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma（CANDOR）: results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2020; 396（10245）: 186-97.（1iiDiii）
10）Usmani SZ, et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma（CANDOR）: updated outcomes from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022; 23（1）: 65-76.（2Diii）
11）Moreau P, et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma（IKEMA）: a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021; 397（10292）: 2361-71.（1iiDiii）
12）Dimopoulos MA, et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma（APOLLO）: an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021; 22（6）: 801-12.（1iiDiii）
13）Attal M, et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma（ICARIA-MM）: a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019; 394（10214）: 2096-107.（1iiDiii）
14）Dimopoulos MA, et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2018; 379（19）: 1811-22.（3iiiDiii）
CQ4 ボルテゾミブに抵抗性の再発性骨髄腫に対してどのような治療が勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー2A
免疫調節薬を含む3剤併用療法やカルフィルゾミブを含む3剤併用療法は，PFSの延長効果が期待できるため推奨される。
解説
ボルテゾミブ（BOR）抵抗性となった再発・難治性多発性骨髄腫に対しては，主要薬剤を免疫調節薬にスイッチした治療レジメン，またはカルフィルゾミブ（CFZ）を含む治療レジメンが推奨される。BOR含有レジメンで9〜12カ月以内に増悪を認めた場合には，免疫調節薬レジメンへの変更が望ましい。3剤併用療法は2剤併用療法に比べてPFSの延長効果が示されており，全身状態の良好なfitな患者に対しては3剤併用療法が推奨される。
1．2剤併用（doublet）療法
Ld療法（LEN，低用量DEX）の第Ⅲ相試験において，既治療のBOR療法はLd療法の効果に影響しなかったことが示されている1）。BOR抵抗性例に対するTd療法（THAL，低用量DEX）のエビデンスは示されていないが，作用機序からは一定の効果を有すると考えられる。CFZ 70mg/m2の週1回投与＋低用量DEX併用（週1回Kd）療法群とCFZ 27mg/m2週2回投与＋低用量DEX併用（週2回Kd）療法群においてPFSを比較したランダム化第Ⅲ相比較試験では，PFS（中央値11.2カ月 vs. 7.6カ月，p＜0.0001；BOR抵抗性例に対する中央値10.3カ月 vs. 7.4カ月，p＝0.0440）と週1回Kd療法群が優れていた2,3）。
2．3剤併用（triplet）療法
免疫調節薬レジメンとしては，PFSを主要評価項目としてDLd療法（DARA，LEN，低用量DEX）とLd療法とのランダム化第Ⅲ相試験において，PFSはDLd療法で優れた結果が示されている（観察期間中央値25.4カ月におけるPFS中央値 未到達 vs. 17.5カ月，p＜0.0001；BOR抵抗性例では26.1カ月 vs. 11.3カ月，p＝0.0051）4,5）。ELd療法（ELO，LEN，低用量DEX）とLd療法とのPFSを比較したランダム化第Ⅲ相試験において，ELd療法で優れた結果が示されており（中央値19.4カ月 vs. 14.9カ月，p＝0.0004），BOR既治療例に対しても有意なPFS延長効果が示されている6,7）。
KLd療法（CFZ，低用量DEX）とLd療法とのPFSを比較したランダム化第Ⅲ相比較試験において，KLd療法で優れた結果が示されており（中央値26.3カ月 vs. 17.6カ月，p＝0.00001），BOR既治療例に対しても有意に良好なPFSが示されている8）。BOR抵抗性例に対してもPFSの延長を認めたが，有意差は示されていない9）。経口薬レジメンであるILd療法（IXA，LEN，低用量DEX）とLd療法とのPFSを比較したランダム化第Ⅲ相比較試験において，ILd療法で優れた結果が示されており（中央値20.6カ月vs.14.7カ月，p＝0.01），BOR既治療例に対してもPFSの有意な延長が示されている10,11）。
Kd療法を対照群としてPFSを主要評価項目としたランダム化第Ⅲ相比較試験において，DKd療法（DARA，CFZ，低用量DEX）（中央値28.6カ月vs. 15.2カ月，p＜0.0003；BOR抵抗性例では13.1カ月vs. 8.7カ月）12,13）やISA-Kd療法（ISA，CFZ，低用量DEX）（中央値 観察期間中央値20.7カ月時点で未到達 vs. 19.15カ月，p＝0.0007）14）など抗CD38抗体薬との3剤併用レジメンの優越性が示された。
すなわち，抗CD38抗体に抵抗性でなければ抗CD38抗体とLd療法との併用またはKd療法との併用による3剤併用療法が推奨されるが，抗CD38抗体に抵抗性の場合にはELd療法，KLd療法やILd療法が推奨される。unfitな患者には，doubletのLd療法やTd療法，そしてKd療法も選択できる。
参考文献
1） Weber DM, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007; 357（21）: 2133-42.（1iDiii）
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10）Moreau P, et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016; 374（17）: 1621-34.（1iDiii）
11）Mateos MV, et al. Impact of prior therapy on the efficacy and safety of oral ixazomib-lenalidomide-dexamethasone vs. placebo-lenalidomide-dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma in TOURMALINE-MM1. Haematologica. 2017; 102（10）: 1767-75.（2Diii）
12）Dimopoulos M, et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma（CANDOR）: results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2020; 396（10245）: 186-97.（1iiDiii）
13）Usmani SZ, et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma（CANDOR）: updated outcomes from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022; 23（1）: 65-76.（2Diii）
14）Moreau P, et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma（IKEMA）: a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021; 397（10292）: 2361-71.（1iiDiii）
CQ5 レナリドミドとボルテゾミブの両者に抵抗性（double-refractory）の再発性骨髄腫に対してどのような治療が勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー2A
ポマリドミドを含む併用療法はPFSの延長効果が期待できるため推奨される。
- 推奨グレード
- カテゴリー2B
カルフィルゾミブを含む併用療法や抗CD38抗体医薬治療はPFSの延長効果が示唆されており推奨される。
- 推奨グレード
- カテゴリー2B
従来の化学療法または化学療法とプロテアソーム阻害薬や免疫調節薬との併用療法は一定の奏効率が示されており選択肢となり得る。
解説
MM-003試験は，既治療レジメン数2つ以上でボルテゾミブ（BOR）とレナリドミド（LEN）を含む治療に難治性，再発・難治性または不耐容であった再発・難治性骨髄腫患者455例をPd療法（POM，低用量DEX）と大量DEX療法に2：1にランダム化してPFSを主要評価項目として比較した結果，PFS中央値は，4.0カ月 vs. 1.9カ月（p＜0.0001）とPd療法群が優れていた1）。既治療レジメン数2つ以上でプロテアソーム阻害薬とLENを含む治療歴を有する再発・難治性骨髄腫患者を対象に，EPd療法（ELO，POM，低用量DEX）とPd療法を比較したランダム化第Ⅱ相試験におけるdouble-refractory（D-R）例でのサブグループ解析ではEPd療法の方が優れたPFSを示した（中央値10.2カ月 vs. 4.7カ月）2）。同様の対象患者に，抗CD38抗体薬であるISA-Pd療法（ISA，POM，低用量DEX）とPd療法を比較したランダム化第Ⅲ相比較試験におけるD-R例でのPFS中央値は11.2カ月 vs. 4.8カ月と有意にISA-Pd群で優れていた3）。既治療レジメン数1つ以上の再発・難治性骨髄腫患者を対象に，DPd療法（DARA，POM，低用量DEX）とPd療法を比較したランダム化第Ⅲ相比較試験におけるプロテアソーム阻害薬とLENに対するD-R例のPFS中央値は7.7カ月 vs. 6.1カ月であり有意な延長は示されなかった4）。LEN抵抗性で70％以上がBOR抵抗性の患者80例を対象にCPd療法（CPA，POM，低用量DEX）とPd療法について奏効率を主要評価項目として比較したランダム化第Ⅱ相比較試験においては，奏効率64.7％ vs. 38.9％，PFS中央値9.5カ月 vs. 4.4カ月という結果が報告されている5）。以上から，ポマリドミド（POM）含有レジメンはD-R患者に対する有効性が示されている。
プロテアソーム阻害薬と免疫調節薬を含む既治療レジメン数3つ以上の症例，またはD-Rに該当しCD38抗体投与歴のない再発・難治性症例を対象にDARA単剤16mg/kg静脈内投与で治療された第Ⅱ相試験におけるD-R例における奏効率は29.7％であった6）。同様の患者を対象にDARA皮下注射製剤と静脈内注射製剤を比較した第Ⅲ相試験では主要評価項目の奏効率，副次的評価項目のPFSにおいて非劣性が示された7）。わが国で同様の対象に対してイサツキシマブ（ISA）単剤を20mg/kgの用量で投与した第Ⅱ相試験においては78.6％の患者がD-Rであったが，奏効率36.4％，PFS中央値で4.7カ月であった8）。欧州でランダム化第Ⅱ相試験として実施された，ISA 20mg/kg＋低用量DEX（ISA-d）療法は76.4％のD-R例を含む55例に対して，奏効率43.6％，PFS中央値10.2カ月の結果が示された9）。抗CD38抗体未使用例においては，DARAおよびISAの有効性が期待できる。
前治療レジメン数2〜3つでプロテアソーム阻害薬と免疫調節薬の投与歴のある再発・難治性骨髄腫患者を対象とした週2回のKd27mg/m2療法と週1回のKd70mg/m2療法を比較したランダム化第Ⅲ相試験において，週1回投与群240例のうち46％がBOR抵抗性で78％がLEN抵抗性であった10）。D-R例の割合は未報告であるが，主要評価項目のPFSは中央値で11.2カ月であった。既治療レジメン数1〜3つの再発・難治性骨髄腫患者を対象に，週2回のCFZ 56mg/m2＋DEX（Kd）療法に抗CD38抗体であるDARAを併用（DKd療法）11）またはISAを併用（ISA-Kd療法）12）した3剤併用療法について，Kd療法とPFSを比較したランダム化第Ⅲ相試験が行われた。それぞれの試験でのPFS中央値は，観察期間中央値17カ月で未到達vs. 15.8カ月（p＝0.0027）と，観察期間中央値20.7カ月で未到達 vs. 19.15カ月（p＝0.0007）と抗CD38抗体併用群で優れていた。すなわち，抗CD38抗体医薬とCFZ併用レジメンは一定の有効性が期待できるが，D-R例に対するPFS延長効果についてはD-R例数が少なく客観的なエビデンスに乏しい。
Mayoクリニックで，74.5％のD-R例を含む再発・難治性骨髄腫患者141例を対象にBD（T）-PACE療法（BOR，DEX，THAL，CDDP，DXR，CPA，ETP）の臨床試験が実施された。その結果，54.5％の奏効率とPFS中央値で3.1カ月の効果が示された13）。H Lee Moffitがんセンターにおいて，D-R例を54％，41％，63％含む52例，22例，33例の患者コホートに対するDCEP療法（DEX，CPA，ETP，CDDP），BDT-PACE療法とCVAD療法（CPA，VCR，DXR，DEX）の後方視的解析が実施された。その結果，奏効率は全体で55％（DCEP療法52％，BDT-PACE療法73％，CVAD療法49％）であり，全体のPFS中央値は4.5カ月であった14）。D-R患者に対して従来の化学療法（とプロテアソーム阻害薬や免疫調節薬との併用療法）は治療選択肢となり得る。ただし，わが国ではDCEP療法やBDT-PACE療法に使用される薬剤の一部（エトポシド，シスプラチン）は多発性骨髄腫に保険適用されないため注意が必要である。
参考文献
1） San Miguel J, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma（MM-003）: a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14（11）: 1055-66.（1iiDiii）
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11）Bringen S, et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus calfizomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma（CANDOR）: updated outcomes from a randomized, multicenter, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022; 23（1）: 65-76.（1iiDiii）
12）Moreau P, et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma（IKEMA）: a multicenter, open-label, randomized phase 3 trial. Lancet. 2021; 397（10292）: 2361-71.（1iiDiii）
13）Lakshman A, et al. Efficacy of VDT PACE-like regimens in treatment of relapsed/refractory multiple myeloma. Am J Hematol. 2018; 93: 179-86.（3iiiDiv）
14）Griffin P, et al. A comparison of salvage infusional chemotherapy regimens for recurrent/refractory multiple myeloma. Cancer. 2015; 121（20）: 3622-30.（3iiiDiv）
CQ6 抗CD38抗体に抵抗性の再発・難治性多発性骨髄腫に対してどのような治療が勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー2A
ポマリドミド，カルフィルゾミブ，またはパノビノスタット＋ボルテゾミブを含む併用療法は無増悪生存期間の延長効果が期待できるため推奨される。
- 推奨グレード
- カテゴリー2B
従来の化学療法，または化学療法とプロテアソーム阻害薬や免疫調節薬との併用療法は一定の奏効率が示されており選択肢となり得る。
- 推奨グレード
- カテゴリー2A
B細胞成熟抗原に対するCAR-T細胞療法，二重特異性抗体や抗体薬物複合体などの高い効果が示されており，わが国で承認されれば推奨される。
解説
米国の14施設において，抗CD38抗体に抵抗性となった275例の骨髄腫患者の予後が解析された。診断から抗CD38抗体抵抗性となるまでの期間中央値は50.1カ月であり，抗CD38抗体抵抗性となってからのPFSとOS中央値はそれぞれ3.4カ月と8.6カ月に過ぎなかった。さらに，抗CD38抗体，プロテアソーム阻害薬2剤と免疫調節薬2剤に抵抗性となった（penta-refractory）患者のOS中央値は5.6カ月と報告されている1）。
抗CD38抗体抵抗性例に対する解析データはないが，CQ5で示したようにポマリドミド（POM）抵抗性例でなければ，doubletとしてPd療法（POM，低用量DEX）2），またはtripletとして抗SLAMF7抗体であるエロツズマブ（ELO）を含むEPd療法（ELO，POM，低用量DEX）が推奨される3）。Eloquent-3ランダム化第Ⅱ相試験において，レナリドミド（LEN）とプロテアソーム阻害薬の2剤抵抗性（double-refractory：D-R）例に対するサブグループ解析でのEPd療法とPd療法のPFS中央値はそれぞれ10.2カ月 vs. 4.7カ月であった3）。LEN抵抗性でかつ71％がボルテゾミブ（BOR）抵抗性，38％がカルフィルゾミブ（CFZ）抵抗性となった34例を対象とした第Ⅱ相試験において，CPd療法（CPA，POM，低用量DEX）は奏効率64.7％，PFS中央値9.5カ月という結果であった4）。
A.R.R.O.W.試験の週1回70mg/m2の週1回Kd療法（CFZ，低用量DEX）群240例においては78％がLEN抵抗性であったが，そのうちBOR抵抗性に対するPFS中央値は10.3カ月であった5,6）。
BOR抵抗性の55例を対象として，ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬であるパノビノスタット（PAN）を含むPAN-Bd療法（PAN，BOR，低用量DEX）を行った第Ⅱ相試験において，98.2％がLEN投与歴を有していたが，奏効率34.5％，PFS中央値5.4カ月とBOR抵抗性を一部克服し得る可能性が示された7）。また，BAD療法（BOR，DXR，DEX）の第Ⅱ相試験においては64例の登録患者中75％にサリドマイド（THAL）の投与歴，27％の患者がBORの投与歴を有していたが，奏効率67％で1年EFS 34％と優れた効果が認められた8）。
Mayoクリニックにおいて，74.5％がdouble-refractory（D-R），8.5％がダラツムマブ（DARA）またはイサツキシマブ（ISA）抵抗性であった再発・難治性骨髄腫患者141例を対象に実施されたBD（T）-PACE療法の臨床試験では，54.5％の奏効率とPFS中央値で3.1カ月の効果が示された9）。H Lee Moffitがんセンターにおいて，D-R例54％，41％，63％を含む52例，22例，33例の患者コホートに対するDCEP療法（DEX，CPA，ETP，CDDP），BDT-PACE療法（BOR，DEX，THAL，CDDP，DXR，CPA，ETP），CVAD療法（CPA，VCR，DXR，DEX）の後方視的解析が施行された。その結果，奏効率は全体で55％（それぞれ52％，73％，49％）であり，全体のPFS中央値は4.5カ月であった10）。抗CD38抗体での治療歴は報告されていないが，抗CD38抗体を含む3剤以上の抵抗性例に対して従来の化学療法（とプロテアソーム阻害薬や免疫調節薬との併用療法）は治療選択肢となり得る。
B細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen：BCMA）を標的としたCAR-T細胞療法，二重特異性抗体，抗体薬物複合体についての概要を述べる（CQ7参照）。治療抵抗歴として94％が抗CD38抗体抵抗性例でプロテアソーム阻害薬と免疫調節薬を含むtriple-refractory（T-R）84％，penta-refractory（P-R）26％からなる再発・難治性骨髄腫患者140例を対象としたイデカブタゲン ビクルユーセル（Ide-Cel）の第Ⅱ相試験においてIde-Cel投与例128例における奏効率は73％（CR以上33％），PFS中央値8.8カ月であった11）。また，97％が抗CD38抗体抵抗性例でプロテアソーム阻害薬と免疫調節薬を含むT-R 88％，P-R 42％からなる再発・難治性骨髄腫患者113例を対象としたシルタカブタゲン オートルユーセル（Cilta-Cel）の第Ⅰb/Ⅱ相試験においてCilta-Cel投与例97例における奏効率は97％（sCR 67％），1年PFSは77％であった12）。98％が抗CD38抗体抵抗性，T-R 83％，P-R 38％からなる再発・難治性骨髄腫患者219例を対象としたBCMAとCD3に対する二重特異性抗体であるteclistamabの第Ⅱ相試験の推奨用量1,500μg/kgの投与を受けた40例での奏効率は65％（58％がVGPR以上）であった13）。既治療3つ以上でプロテアソーム阻害薬と免疫調節薬にD-Rかつ抗CD38抗体抵抗性または不耐容の患者196例を対象とした抗BCMA抗体-MMAF（monomethyl auristatin F）の抗体薬物複合体であるbelantamab mafodotin（BLMF）のランダム化第Ⅱ相比較試験において，2.5mg/kgと3.4mg/kgの投与群における奏効率は31％と34％，PFS中央値は2.9カ月と4.9カ月であったが，Grade 3以上の角膜障害を27％と21％，血小板減少を20％と33％に認めた14）。
また，わが国では未承認であるが，exportin 1阻害薬であるselinexorとDEXとの併用療法のD-Rかつpenta class-exposure 122例を対象とした第Ⅱ相試験におけるP-R 83例のサブグループ解析において，奏効率25.3％，PFS中央値3.8カ月であった15）。
参考文献
1） Gandhi UH, et al. Outcomes of patients with multiple myeloma refractory to CD38-targeted monoclonal antibody therapy. Leukemia. 2019; 33（9）: 2266-75.（3iiiA）
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5） Moreau P, et al. Once weekly versus twice weekly carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma（A.R.R.O.W.）: interim analysis results of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018; 19（7）: 953-64.（1iiDiii）
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10）Griffin P, et al. A comparison of salvage infusional chemotherapy regimens for recurrent/refractory multiple myeloma. Cancer. 2015; 121（20）: 3622-30.（3iiiDiv）
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CQ7 再発・難治性多発性骨髄腫に対するCAR-T細胞療法の適応基準は何か，どのような効果が期待されるか
- 推奨グレード
- カテゴリー2A
既存の骨髄腫治療薬に抵抗性を示し，中枢神経病変がなく，過去に同種造血幹細胞移植やBCMA CAR-T細胞療法を受けておらず，形質細胞性白血病や他の骨髄腫関連疾患が否定できる症例に対し，腫瘍縮小効果が期待される。
解説
広義の免疫療法には抗体療法，および抗体薬物複合体（ADC）等が含まれるが，T細胞による標的抗原特異的な免疫療法としては，CAR-T細胞療法と二重特異性抗体が積極的に開発されている。2023年5月現在，これらのうち国内での製造販売承認を取得しているのはイデカブタゲン ビクルユーセル（Ide-Cel）とシルタカブタゲン オートルユーセル（Cilta-Cel）である。
Ide-Celは，BCMAを標的とし4-1BBの細胞内ドメインを用いたCAR-T細胞でレンチウイルスを用いて作製される。免疫調節薬，プロテアソーム阻害薬および抗CD38モノクローナル抗体製剤を含む3つ以上の治療歴を有し，直近の治療不応（60日以内の再燃）のRRMM 140例［治療歴の中央値6つ（3〜16），triple-class refractory 84％，penta-drug refractory 26％］を対象として行われた臨床試験（KarMMa試験）の結果は以下の通りであった1）。観察期間の中央値13.3カ月において，投与128例中94例（73％）が治療奏効し，42例（33％）はCR以上［33例（26％）はMRD陰性］であり，PFSの中央値は8.8カ月であった。主要な副作用は好中球減少91％，貧血70％，血小板減少63％で，サイトカイン放出症候群（CRS）は84％（Grade 3/4は5％），神経毒性（ICANS）は18％（Grade 3は3％，Grade 4は0％）に出現した。
KarMMa試験の日本人コホートの結果も報告された2）。9例がIde-Celで治療され，全体の奏効率は89％であった（追跡期間の中央値12.9カ月）。5例（56％）でsCR，3例（33％）でVGPRを達成した。すべての患者がGrade 2以下のCRSを発症し，1例がGrade 2のICANSを経験したが，全員が回復した。2例は死亡したが，原疾患の悪化あるいは一般的な健康状態の悪化が原因であった。
BCMAを標的とし4-1BBの細胞内ドメインを用いた別のCAR-T細胞であるCilta-Celの臨床試験（CARTITUDE-1試験）の報告を以下に記載する。3つ以上の治療歴を有する，または，免疫調節薬，プロテアソーム阻害薬両方に対する不応性で，抗CD38モノクローナル抗体製剤による治療歴があり，直近の治療不応（12カ月以内の再燃）のRRMM 113例 ［治療歴の中央値6つ（4〜8），triple-class refractory 88％，penta-drug refractory 42％］を対象として行われた臨床試験の結果は以下の通りであった3）。観察期間の中央値12.4カ月において，投与97例中94例（97％）が治療奏効し，65例（67％）はsCRだった。12カ月PFSは77％（PFS中央値：未到達）だった。主要な副作用は好中球減少（Grade 3/4：95％），貧血（Grade 3/4：68％），血小板減少（Grade 3/4：60％），リンパ球減少（Grade 3/4：50％）で，CRSは95％（Grade 3/4は4％，1例Grade 5），ICANSは21％（Grade 3/4は9％）に出現した。
CARTITUDE-1試験の日本人コホートの結果も報告された4）。目標用量でCilta-Celを投与された8例すべてに奏効がみられた（ORR 100％）。8例中7例（87.5％）がVGPR以上を達成した。MRDが評価可能であった6例すべてでMRD陰性（＜10-5）が達成された。目標用量未満の投与を受けた1例を含め，Cilta-Cel注入を受けた9例中8例（88.9％）でCRSがみられた（すべてGrade 1/2）。ICANSの発症はみられなかった。
これらの結果をもとに，両薬剤のわが国における投与の適応も，免疫調節薬，プロテアソーム阻害薬および抗CD38モノクローナル抗体製剤を含む3つ以上の前治療歴を有し，かつ，直近の前治療に対して病勢進行が認められた又は治療後に再発した再発・難治性多発性骨髄腫とされており，治療回数は1回とされている。治療適応の詳細については，最適使用推進ガイドラインを参照いただきたい5）。
ただし，この分野は日進月歩であり，本記述はあくまで2023年5月時点のものであると理解し，常に最新の情報を得られるよう努力していただきたい。
参考文献
1） Munshi N, et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2021; 384（8）: 705-16.（3iiiDiv）
2） Minakata D, et al. Phase 2 results of idecabtagene vicleucel（ide-cel, bb2121）in Japanese patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Int J Hematol. 2023; 117（5）: 729-37.（3iiiDiv）
3） Berdeja J, et al. Ciltacabtagene autoleucel. A B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple mieloma（CARTITUDE-1）: a phase 1b/2 open-label study. Lancet. 2021; 398（10297）: 314-24.（3iiiDiv）
4） Ri M, et al. Ciltacabtagene autoleucel in patients with relapsed/refractory multiple myeloma : CARTITUDE-1（phase 2）Japanese cohort. Cancer Sci. 2022; 113（12）: 4267-76.（3iiiDiv）
5） 厚生労働省 令和4 年4 月 最適使用推進ガイドライン イデカブタゲン ビクルユーセル（販売名アベクマ点滴静注）多発性骨髄腫 https://www.pmda.go.jp/files/000246231.pdf（ガイドライン）
