第Ⅲ章 骨髄腫
（4）微小残存病変の評価
CQ1 多発性骨髄腫に対する微小残存病変（MRD）の評価にはどのような方法が勧められるか（画像検査も含む）
- 推奨グレード
- カテゴリー1（骨髄検査），カテゴリー2A（画像検査）
MRD測定の方法として，骨髄検体を用いたマルチパラメーターフローサイトメトリー，次世代シーケンサー，画像診断としてFDG-PET/CT，MRI，特に拡散強調全身MRIが推奨される。
解説
MRDの測定法では，骨髄検体を用いた測定法として，マルチパラメーターフローサイトメトリー（multiparametric flow cytometry：MFC），次世代シーケンサー（next-generation sequencing：NGS），症例特異的プライマーを用いた定量PCRが報告されている。骨髄腫細胞の表面抗原等を用いた解析であるMFCは8-color以上のMFCが主に用いられている。本邦の検査会社（SRL1），BML2））で実施されるMFCも世界標準とされるEuroFlow-NGF法と同等の10-5以上の感度であることが報告され，日常臨床で保険診療として実施されている。骨髄腫細胞の核酸量を測定する方法としてNGS，定量PCRがある。以前は，症例特異的なプライマーを設計した定量PCRが実施されていたが，症例特異的プライマーの設計が困難な症例も認められた。NGSを用いたMRDの測定は，MFCとほぼ同等の感度を示すこと，結果がよく相関することが報告されている3,4）が，現状では保険適用はない。以上から，日本の日常臨床ではEuroFlow-NGFもしくは同等の感度で測定できるMFC，clonoSEQⓇもしくは同等のNGSが推奨される。IMWGの規準ではMFCとNGSのMRDカットオフは1×10-5である5）。
骨髄検体以外に，末梢血検体6），自家移植片7）におけるMRDの存在も，生存期間を予測し得ることが報告されている。今までの多くの臨床研究は骨髄検体を用いたMRD測定の結果を用いた検討であったこと，骨髄検体と末梢血検体を比較したMRD測定の検討では骨髄検体を用いたMRD測定の方が高感度であったこと6）を考慮し，現時点では骨髄検体を用いたMRD測定を推奨する。なお，骨髄検体を用いたMRDの測定は，採取した骨髄液の質に大きく左右されるため，骨髄穿刺時に最初に採取した骨髄液を用いることや十分量の細胞数（IMWG規準では5,000,000個以上の細胞）を解析することが重要である5）。
多発性骨髄腫では髄外病変を有することがあることに加え，骨髄中の病変分布も一様でないため，治療効果判定および疾患のモニタリングには画像検査が必要である。低線量CT8），FDG-PET/CT9），全身MRI（whole-body MRI：WB-MRI）8,10）による全身的な画像評価も併用することが重要であり，画像評価にて病変が検出されない場合にPFSやOSが延長することが報告されている。IMWGは，低線量CT，FDG-PET/CT，WB-MRIを推奨しており8），特に拡散強調全身MRI（diffusion-weighted whole-body MRI：DW-MRI）はFDG-PET/CTが実施できない場合の代替法として挙げられている8）。ただし，FDG-PET/CTは腫瘍細胞のhexokinase-2の発現が低い場合偽陰性となることが報告されており11），FDG-PET/CTでの効果判定が不向きな症例があることには注意が必要である。
その他，Mass Spectrometry（MS）は血清中の微量なM蛋白の検出法であり，生存期間のサロゲートマーカーとなり得るだけでなく，NGS，MFCでは検出できないMRDを検出できる可能性があり，IMWGからもコンセンサスレポートが出ているが12），日常臨床で検査を実施できる施設が少ないことが想定されるため，今回の推奨からは除外した。
従来の免疫固定法等による治療効果判定とMRDの相関については，M蛋白の半減期のために，VGPR，PRでもMRDが陰性になる症例が存在することが報告されているが，IMWG規準ではCR達成後のMRD測定を推奨しており5），本ガイドラインにおいてもCR達成後にMRD測定を行うことを推奨する。
参考文献
1） Takamatsu H, et al. Comparison of minimal residual disease detection in multiple myeloma by SRL 8-color single-tube and EuroFlow 8-color 2-tube multiparameter flow cytometry. Int J Hematol. 2019; 109（4）: 377-81.（3iiiDiv）
2） Sato K, et al. Minimal residual disease detection in multiple myeloma: comparison between BML single-tube 10-color multiparameter flow cytometry and EuroFlow multiparameter flow cytometry. Ann Hematol. 2021; 100（12）: 2989-95.（3iiiDiv）
3） Kriegsmann K, et al. Comparison of NGS and MFC Methods: Key Metrics in Multiple Myeloma MRD Assessment. Cancers（Basel）. 2020; 12（8）: 2322.（3iiiDiv）
4） Medina A, et al. Comparison of next-generation sequencing（NGS）and next-generation flow（NGF）for minimal residual disease（MRD）assessment in multiple myeloma. Blood Cancer J. 2020; 10（10）: 108.（3iiiDiv）
5） Kumar S, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016; 17（8）: e328-46.（コンセンサスレポート）
6） Sanoja-Flores L, et al. Blood monitoring of circulating tumor plasma cells by next generation flow in multiple myeloma after therapy. Blood. 2019; 134（24）: 2218-22.（3iiiDiii）
7） Takamatsu H, et al. Prognostic value of sequencing-based minimal residual disease detection in patients with multiple myeloma who underwent autologous stem-cell transplantation. Ann Oncol. 2017; 28（10）: 2503-10.（3iiiDiii）
8） Hillengass J, et al. International myeloma working group consensus recommendations on imaging in monoclonal plasma cell disorders. Lancet Oncol. 2019; 20（6）: e302-12.（コンセンサスレポート）
9） Moreau P, et al. Prospective Evaluation of Magnetic Resonance Imaging and ［（18）F］Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography-Computed Tomography at Diagnosis and Before Maintenance Therapy in Symptomatic Patients With Multiple Myeloma Included in the IFM/DFCI 2009 Trial: Results of the IMAJEM Study. J Clin Oncol. 2017; 35（25）: 2911-8.（3iiiA）
10）Belotti A, et al. Predictive role of diffusion-weighted whole-body MRI（DW-MRI）imaging response according to MY-RADS criteria after autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma and combined evaluation with MRD assessment by flow cytometry. Cancer Med. 2021; 10（17）: 5859-65.（3iiiA）
11）Abe Y, et al. Low hexokinase-2 expression-associated false-negative（18）F-FDG PET/CT as a potential prognostic predictor in patients with multiple myeloma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019; 46（6）: 1345-50.（3iiDiii）
12）Murray DL, et al. Mass spectrometry for the evaluation of monoclonal proteins in multiple myeloma and related disorders : an International Myeloma Working Group Mass Spectrometry Committee Report. Blood Cancer J. 2021; 11（2）: 24.（コンセンサスレポート）
CQ2 多発性骨髄腫に対するMRDの評価は生存期間のサロゲートマーカーとして有用か
- 推奨グレード
- カテゴリー1
MRD陰性は，病期，MRD測定方法，カットオフ値，免疫固定法の結果，治療法，染色体リスクによらず，PFS，OSのサロゲートマーカーとして有用である。
解説
MRD陰性は，初発・再発MRD測定法，カットオフ値，免疫固定法の結果，治療法，染色体リスクによらずOS，PFSのサロゲートマーカーであることがメタアナリシスで報告されている1）。ただし，ハイリスク染色体異常，特にdouble hitやtriple hit myelomaのようなウルトラハイリスク染色体異常の患者においては，MRD陰性であったとしても予後不良であるという報告も存在する2,3）。
腫瘍クローンに対するMRD測定（MFC，NGSなど）と腫瘍分布に対するMRD測定（FDG-PET/CT，WB-MRIなど）を併用することで，より精密に生存期間を予測することができる可能性がある4,5）。
MRD測定において，検出されるMRD量が少ない方が，生存予後がより良好である6）。MRD陰性は1回だけでなくMRD陰性を維持することが生存期間延長に寄与することが報告されている7）が，その至適なMRD陰性維持期間については議論の余地がある。なお，IMWGの規準では，1年間以上MRD陰性を維持することを「継続的MRD陰性」と定義している8）。
参考文献
1） Munshi NC, et al. A large meta-analysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma. Blood Adv. 2020; 4（23）: 5988-99.（1iiA）
2） Costa LJ, et al. Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone With Minimal Residual Disease Response-Adapted Therapy in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2022; 40（25）: 2901-12.（3iiiA）
3） Rawstron AC, et al. Minimal residual disease assessed by multiparameter flow cytometry in multiple myeloma: impact on outcome in the Medical Research Council Myeloma IX Study. J Clin Oncol. 2013; 31（20）: 2540-7.（3iiiA）
4） Belotti A, et al. Predictive role of diffusion-weighted whole-body MRI（DW-MRI）imaging response according to MY-RADS criteria after autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma and combined evaluation with MRD assessment by flow cytometry. Cancer Med. 2021; 10（17）: 5859-65.（3iiiA）
5） Rasche L, et al. Combination of flow cytometry and functional imaging for monitoring of residual disease in myeloma. Leukemia. 2019; 33（7）: 1713-22.（3iiiDiii）
6） Paiva B, et al. Measurable Residual Disease by Next-Generation Flow Cytometry in Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2020; 38（8）: 784-92.（3iiiDiii）
7） San-Miguel J, et al. Sustained minimal residual disease negativity in newly diagnosed multiple myeloma and the impact of daratumumab in MAIA and ALCYONE. Blood. 2022; 139（4）: 492-501.（3iiiDiii）
8） Kumar S, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016; 17（8）: e328-46.（コンセンサスレポート）
CQ3 多発性骨髄腫に対するMRDの評価に基づいた治療の変更は勧められるか
- 推奨グレード
- 該当なし
現時点では，MRDの評価のみで治療を変更することは推奨されない。
解説
MRD測定は生存期間のサロゲートマーカーとなることがメタアナリシスで報告されているが，MRD陰性で計画的に治療を中止した臨床研究は含まれていない。MRD陰性により治療強度を減弱1,2），中止した治療戦略の有用性3）が報告されているが，長期経過観察のデータではないことに留意すべきである。また，MRD陽性を持続している患者の予後は，MRD陰性から陽性転化した患者と比較してPFSが良好であること4），特にMGUS like phenotypeの患者については予後良好である可能性が報告されている5）。MRD陰性を達成した患者がモニタリング目的の骨髄検体を用いたMRD測定で陽性化した場合に，先制攻撃的に治療を開始する，もしくは治療を変更する前方視的臨床試験の結果も報告されていない。現在進行中の臨床試験の結果を待つ必要があり，現時点ではMRD評価のみで治療を変更することは推奨されない。
参考文献
1） Martinez-Lopez J, et al. Making clinical decisions based on measurable residual disease improves the outcome in multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2021; 14（1）: 126.（3iiiDiii）
2） Korde N, et al. Tailored treatment to MRD response: A phase I/II study for newly diagnosed multiple myeloma patients using high dose twice-weekly carfilzomib（45 and 56 mg/m（2））in combination with lenalidomide and dexamethasone. Am J Hematol. 2021; 96（6）: E193-6.（3iiiDiv）
3） Costa LJ, et al. Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone With Minimal Residual Disease Response-Adapted Therapy in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2022; 40（25）: 2901-12.（3iiiA）
4） Gu J, et al. Longitudinal Flow Cytometry Identified “Minimal Residual Disease” （MRD）Evolution Patterns for Predicting the Prognosis of Patients with Transplant-Eligible Multiple Myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2018; 24（12）: 2568-74.（3iiA）
5） Diamond B, et al. Dynamics of minimal residual disease in patients with multiple myeloma on continuous lenalidomide maintenance: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2021; 8（6）: e422-32.（3iiiDiii）
