第Ⅲ章 骨髄腫
（2）未治療で移植適応のない多発性骨髄腫
CQ1 移植適応のない未治療多発性骨髄腫に対してどのような治療が勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー1
新規薬剤を用いたD-MPB療法もしくは，DLd療法が推奨される。患者の状態に応じてBd療法，MPB療法，Ld療法，BLd-lite療法を選択してもよい。
解説
移植適応のない未治療多発性骨髄腫に対する治療は，MPB療法（MEL，PSL，BOR）1）およびLd療法2）（LEN，低用量DEX）が標準治療として使用されていた。
その後，2017年にBLd療法（BOR，LEN，低用量DEX）とLd療法と比較したSWOG S0777試験が報告され3），BLd療法のPFS（中央値：41カ月 vs. 29カ月；HR＝0.742，p＝0.003）およびOS（中央値：未到達 vs. 69カ月；HR＝0.709，p＝0.0114）の有益性が示された4）。しかし，65歳以上の症例が43％しか含まれておらず，Grade 3以上の有害事象（特に末梢神経障害や神経性疼痛）や治療中止例が多く，年齢別のOSの解析では65歳以上では有意差を認めなかったことから，高齢者におけるBLd療法の有益性は乏しいと考えられる。そこで，2018年に減量したBLd-lite療法が報告された5）。50例を対象とした第Ⅱ相試験で全奏効割合86％，PFS中央値35.1カ月，50％生存期間未達であり，有害事象も少なく高齢者には有用と報告しており，選択肢の一つと考えられる。
さらにMPB療法とD-MPB療法（DARA，MEL，PSL，BOR）のランダム化第Ⅲ相試験が実施され6），PFS中央値で36.4カ月vs. 19.3カ月（HR＝0.42，p＜0.0001），3年OSで78.0％ vs. 67.9％（HR＝0.60，p＝0.0003）とD-MPB療法の有益性が示された7）。Grade 3以上の有害事象では好中球減少，血小板減少，感染症・肺炎の増加が示されている6,7）。
同様に，Ld療法とDLd療法（DARA，LEN，低用量DEX）のランダム化第Ⅲ相試験が実施され8），PFS中央値で未到達vs. 34.4カ月（HR＝0.53，p＜0.001），5年OSで66.3％ vs. 53.1％（HR＝0.68,p＝0.0013）とDLd療法の有益性が示された9）。Grade 3以上の有害事象では好中球減少および肺炎の増加が示されている8,9）。
以上より，D-MPB療法およびDLd療法は，現在，保険適用となっており，移植適応のない未治療多発性骨髄腫に対する標準治療として推奨される。しかし，D-MPB療法およびDLd療法が使用できない場合は，患者の状態に応じてMPB療法，Ld療法またはBLd-lite療法を選択してもよい。
参考文献
1） San Miguel JF, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med. 2008; 359（9）: 906-17.（1iiDiii/1iiA）
2） Benboubker L, et al. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med. 2014; 371（10）: 906-17.（1iiDiii）
3） Durie BG, et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant（SWOG S0777）: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017; 389（10068）: 519-27.（1iiDiii）
4） Durie BG, et al. Longer term follow-up of the randomized phase III trial SWOG S0777 : bortezomib, lenalidomide and dexamethasone vs. lenalidomide and dexamethasone in patients（Pts）with previously untreated multiple myeloma without an intent for immediate autologous stem cell transplant（ASCT）. Blood Cancer J. 2020; 10（5）: 53.（1iiDiii）
5） O’Donnell EK, et al. A phase 2 study of modified lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in transplant-ineligible multiple myeloma. Br J Haematol. 2018; 182（2）: 222-30.（3iiiDiv）
6） Mateos MV, et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone for untreated myeloma. N Engl J Med. 2018; 378（6）: 518-28.（1iiDiii）
7） Mateos MV, et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma（ALCYONE）: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020; 395（10218）: 132-41.（1iiDiii）
8） Facon T, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma. N Engl J Med. 2019; 380（22）: 2104-15.（1iiDiii）
9） Facon T, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma（MAIA）: overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021; 22（11）: 1582-96.（1iiDiii）
CQ2 移植適応のない未治療高齢者（frail）多発性骨髄腫に対する薬剤の減量は勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー2A
治療強度を下げた推奨療法（D-MPB，DLd），3剤併用療法（MPB，BLd-lite）または2剤併用療法（Ld，Bd）を選択することが望ましい。frailの評価に基づいた薬剤用量変更ガイドラインが提唱されているが，エビデンスに基づいた規準でないため慎重に用いるべきである。
解説
高齢者（frail）の治療において，患者の年齢，PSおよび併存疾患などを考慮して治療法を選択し，QOLを維持することが重要である。深い奏効の達成は年齢にかかわらず重要な目標であるが，治療関連毒性のリスクがあり，QOLを維持するために，病状進行を防ぎ，症状緩和を目標としなければならない場合もある。よって，frailの評価は非常に重要である。frailの評価法として主にIMWG frailty index1），revised myeloma comorbidity index（R-MCI）2）またはMayo frailty index3）が用いられている。最近では，simplified frailty scale4）が提唱され，さまざまな臨床試験の評価に用いられている。
FIRST試験では，先述のsimplified frailty scaleでの評価にて，non-frailに比べfrail患者でPFSおよびOSの低下を認めた。治療中断率も全経過でfrail群が多く，治療による血液学的および非血液学的毒性もfrail群が高かったと報告されている4）。ALCYONE試験では，FIRST試験と同様の評価法にて，non-frailに比べflail患者でPFSおよびOSの低下を認めたが，治療中断につながりやすい有害事象である肺炎や末梢神経障害はnon-frailとflail患者間で差がなく，flail患者でもMPB（MEL，PSL，BOR）群に比べてD-MPB（DARA，MEL，PSL，BOR）群において死亡リスク（48％ vs. 34％），再発リスク（64％ vs. 49％）を減少させ，深い奏効が得られたと報告している5）。さらに，MAIA試験においても同様の評価法にてnon-frailに比べflail患者でPFSおよびOSの低下を認めたが，flail患者でもLd（LEN，低用量DEX）群に比べてDLd（DARA，LEN，低用量DEX）群において死亡・再発リスクを38％減少させ，深い奏効が得られた。一方，frail患者においては腎機能低下にてLEN＜25mgにて開始された場合やISS stageⅢの場合は，DLd群のPFSにおける有益性は認められなかった。また，frail患者ではDLd群においてGrade 3/4の好中球減少や肺炎が多い傾向がみられたと報告している6）。上記のように，サブ解析としてfrailを評価した臨床試験はいくつか報告されているが，frail-adaptedな臨床試験はほとんどなかった。しかし，最近，intermediate fit患者を対象にLd導入療法9コース＋LEN低用量維持療法（Ld-L療法）とLd継続療法とが比較され，治療効果はほぼ同等で，Ld-L療法の方がEFS（eventはGrade 4の血液学的毒性，Grade 3以上の非血液学的毒性，LEN中断，疾患増悪および死亡）が長く，DEXの毒性が軽減されたと報告されている7）。
以上より，frail患者においては毒性により，減量および治療中断が生命予後につながることが示されているため，European Myeloma Network（EMN）から，frailの程度による薬剤用量変更ガイドラインが提唱されている8）。これはエビデンスに基づいた規準ではなく幾人かの専門家による経験的なものであるため，エビデンスに基づく規準が利用可能となるまでは，慎重に用いるべきである。
参考文献
1） Palumbo A, et al. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. Blood. 2015; 125: 2068-74.（3iA）
2） Engelhardt M, et al. A concise revised Myeloma Comorbidity Index as a valid prognostic instrument in a large cohort of 801 multiple myeloma patients. Haematologica. 2017; 102（5）: 910-21.（3iA）
3） Milani P, et al. N-terminal fragment of the type-B natriuretic peptide（NT-proBNP）contributes to a simple new frailty score in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Am J Hematol. 2016; 91（11）: 1129-34.（3iiA）
4） Facon T, et al. A simplified frailty scale predicts outcomes in transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma treated in the FIRST（MM-020）trial. Leukemia. 2020; 34（1）: 224-33.（1ii/2Div）
5） Mateos MV, et al. Daratumumab Plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone Versus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone in Transplant-Ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Frailty Subgroup Analysis of ALCYONE. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021; 21（11）: 785-98.（1iiDiii/2iv）
6） Facon T, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma: frailty subgroup analysis of MAIA. Leukemia. 2022; 36（4）: 1066-77.（1iiDiii/2iv）
7） Larocca A, et al. Dose/schedule-adjusted Rd-R vs continuous Rd for elderly, intermediate-fit patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2021; 137（22）: 3027-36.（1iiDi）
8） Larocca A, et al. Patient-centered practice in elderly myeloma patients: an overview and consensus from the European Myeloma Network（EMN）. Leukemia. 2018; 32（8）: 1697-712.（コンセンサスレポート）
CQ3 移植適応のない多発性骨髄腫に対する継続療法や維持療法は勧められるか。また，いつまで継続するか
- 推奨グレード
- カテゴリー1
D-MPB療法9コース後のダラツムマブ単剤継続療法，もしくはDLd継続療法は疾患増悪もしくは許容できない有害事象が出現するまで継続治療が推奨される。
- 推奨グレード
- カテゴリー2A
ダラツムマブを含まないLd継続およびレナリドミド維持療法はPFSを延長させるが，OSを延長したというエビデンスはなく，いつまで継続するかは患者ごとに状況を鑑みて決定することが望ましい。また，初期治療導入後奏効した症例に対する2年間のイキサゾミブ維持療法はPFSを延長させるが，OSの延長はまだ得られておらず，2年以上の継続の効果に関しては不明である。
解説
未治療で移植適応のない多発性骨髄腫に対するD-MPB療法（DARA，MEL，PSL，BOR）9コース後のダラツムマブ（DARA）単剤継続療法は，MPB療法（MEL，PSL，BOR）9コースと比べてPFS，特にOSの延長効果が示されている1）。また，DLd継続療法（DARA，LEN，低用量DEX）はLd継続療法（LEN，低用量DEX）と比べて同様の結果が示されている2）。よって，両療法とも疾患増悪もしくは許容できない有害事象が出現するまで継続することが推奨される。
DARAを含まないLd継続療法は，Ldを18カ月で終了する療法と比べてPFSの延長は得られたが（HR＝0.70，95％CI 0.60-0.81），OSの延長は得られなかった（HR＝1.02，95％CI 0.86-1.20）3）。また，レナリドミド（LEN）維持療法については大規模な第Ⅲ相比較試験としてMM-015試験とMyelomaXI試験がある。MM-015試験では，MPL導入療法＋LEN維持療法（MPL-L療法）とMPL療法とが比較され，MPL-L療法がMPL療法と比べてPFSの延長は得られたものの（HR＝0.40，p＜0.001），OSの延長は得られていない（HR＝0.79，p＝0.25）4）。また，Myeloma XI試験ではCTD/CLD導入療法後，LEN維持療法と無治療経過観察が比較され，LEN維持療法が無治療経過観察と比べてMM-015試験と同様にPFSの延長が得られたものの（HR＝0.44，p＜0.0001），OSの延長は得られていない（HR＝1.02，p＝0.88）5）。よって，18コース以上のLdの継続投与およびLEN維持療法に関しては，無治療による毒性および費用負担の軽減と継続治療による増悪遅延のどちらを優先するのか，そして患者ごとに利益と不利益を考慮して継続期間を決定することが望ましい。
プロテアソーム阻害薬であるイキサゾミブ（IXA）は，経口投与が可能で維持療法における有用性が注目されている。移植適応のない多発性骨髄腫の初期治療導入後奏効した症例を対象に2年間のIXA単剤投与とプラセボを比較したTOURMALINE-MM4試験が報告された6）。PFSはIXA群で17.4カ月，プラセボ群で9.4カ月となり，IXA群で進行と死亡のリスクを34％減少させた（HR＝0.659，p＜0.001）。Grade 3以上の治療に起因する有害事象は，IXA群で36.6％，プラセボ群で23.2％であった。初期治療導入療法後奏効例に対するIXA単剤維持療法はPFSにおいて有益性があるが，OSに関してはまだ延長効果は示されておらず，2年以上の維持療法の効果については不明である。
参考文献
1） Mateos MV, et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma（ALCYONE）: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020; 395（10218）: 132-41.（1iiDiii）
2） Facon T, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma（MAIA）: overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021; 22（11）: 1582-96.（1iiDiii）
3） Facon T, et al. Final analysis of survival outcomes in the phase 3 FIRST trial of up-front treatment for multiple myeloma. Blood. 2018; 131（3）: 301-10.（1iiDiii）
4） Palumbo A, et al. Continuous Lenalidomide Treatment for Newly Diagnosed Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2012; 366（19）: 1759-69.（1iiDiii）
5） Jackson GH, et al. Lenalidomide maintenance versus observation for patients with newly diagnosed multiple myeloma（Myeloma XI）: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20（1）: 57-73.（1iiDiii）
6） Dimopoulos MA, et al. Ixazomib as Postinduction Maintenance for Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Not Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation: The Phase III TOURMALINE-MM4 Trial. J Clin Oncol. 2020; 38（34）: 4030-41.（1iDiii）
