造血器腫瘍診療ガイドライン

Ⅱ章 リンパ腫

Ⅱ リンパ腫

7 末梢性T 細胞リンパ腫 (peripheral T-cell lymphoma:PTCL)
総論

 WHO 分類(2008)では約20 のPTCL およびNK 細胞腫瘍の疾患単位が掲載されている1)。成熟T/NK 細胞腫瘍では,世界の各地域間で病型相対頻度が異なることが知られている。International T-Cell Lymphoma Project として約1,300 例を対象として行われた多国間共同後方視的研究によると,欧米で頻度の高いPTCL 病型は頻度が高いものから順に,PTCL,非特定型(PTCL, not otherwise specifi ed:PTCL-NOS),血管免疫芽球性T 細胞リンパ腫(angioimmunoblastic Tcell lymphoma:AITL),未分化大細胞リンパ腫(anaplastic large cell lymphoma:ALCL),ALK 陽性とALCL, ALK 陰性となる2)。本項では上述の4 病型について取り扱い,わが国で頻度の高い成人T 細胞白血病・リンパ腫(adult T-cell leukemia-lymphoma:ATL)と節外性NK/T 細胞リンパ腫,鼻型(extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type:ENKL)については別項で取り扱う。皮膚T 細胞リンパ腫(CTCL)に関しては,皮膚悪性腫瘍診療ガイドラインⅡ:皮膚リンパ腫 第1 版3)が作成されている。
 PTCL における病期分類は,ほかの非ホジキンリンパ腫と同様にAnn Arbor 分類が用いられる。予後予測モデルとしては国際予後指標(International Prognostic Index:IPI)が有用であり2),PTCL-NOS に関してはイタリアの研究グループから提唱された病型特異的予後予測モデルであるPIT(Prognostic Index for PTCL-U)がある。PIT では,年齢>60 歳,Performance Status(PS)>1,血清LDH 値>施設基準値上限,骨髄浸潤陽性の4 つが予後不良因子として規定されている4)
 PTCL に対する効果判定規準としては,主に国際ワークショップ規準5)が用いられている。改訂国際ワークショップ規準6)では効果判定にpositron emission tomography(PET)実施が組み込まれており,PTCL でも日常診療での導入が進みつつある。

 補足: International T-Cell Lymphoma Project において全T/NK 細胞腫瘍に占める頻度が5%未満と報告された稀なPTCL 病型として, 腸管症関連T 細胞リンパ腫(enteropathy-associated T-cell lymphoma : EATL),肝脾T 細胞リンパ腫(hepatosplenic T-cell lymphoma : HSTL),原発性皮膚ALCL,皮下脂肪織炎様T 細胞リンパ腫が挙げられる2)。EATL はCeliac 病の頻度の高い欧州では全悪性リンパ腫の9.1%を占め,北米でも5.8%を占めるもののアジアでは1.9%と頻度が低い7)。HSTL は細胞傷害性T 細胞,通常はγδ型T 細胞に由来する腫瘍で,若年男性に多く,著明な肝脾腫を特徴とする1)。EATL, HSTL ともにCHOP(類似)療法による予後は不良であり,病型特異的治療は未確立である。その他の2 病型は皮膚/皮下組織を主な病変部位とするリンパ腫である。


[参考文献]

1) Swerdlow SH, et al. eds. WHO Classifi cation of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC ; 2008.
2) Vose J, et al. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study : pathology fi ndings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008 ; 26(25) : 4124-30.( 3iiA)
3) 科学的根拠に基づく皮膚悪性腫瘍診療ガイドラインⅡ:皮膚リンパ腫第1 版.日本皮膚科学会/日本皮膚悪性腫瘍学会編,金原出版,東京,2010.(ガイドライン)
4) Gallamini A, et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U) : a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood. 2004 ; 103(7) : 2474-9.( 3iiA)
5) Cheson BD, et al. Report of an International Workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 1999 ; 17(4) : 1244-53.
6) Cheson BD, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007 ; 25(5) : 579-86.
7) Delabie J, et al. Enteropathy-associated T-cell lymphoma : clinical and histological findings from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood. 2011 ; 118(1) : 148-55.


アルゴリズム

 PTCL(本項では総論で指定した4 病型について取り扱う)は無治療で月単位の病勢進行を示すアグレッシブ リンパ腫(中悪性度リンパ腫)に分類され,リツキシマブ(R)導入以前は,アグレッシブ リンパ腫の約80%を占めるびまん性大細胞型B 細胞リンパ腫(diffuse large B-cell lymphoma:DLBCL)とともに病態研究と治療開発がなされ,PTCL の標準治療は他のアグレッシブ リンパ腫と同様とみなされてきた。
 R 導入以前にREAL 分類の臨床的有用性の評価を試みた国際共同後方視的研究において,ALCL を除く全PTCL の予後がDLBCL より不良であることが指摘された1)。また,主にCHOP(類似)療法が実施された患者集団におけるPTCL 病型間の予後比較において,PTCL-NOS とAITL の予後はほぼ同様であり,ALCL のうちALK 陽性例の予後が特に良好であることが判明した2)。以上の背景から現在では,ALK 陽性ALCL とそれ以外のPTCL との2 群に分けて治療方針が決定されている。
 ALK 陽性ALCL では,DLBCL に匹敵する治療成績が得られているCHOP 療法[限局期ではinvolved-field radiotherapy(IFRT)を追加]が推奨される(CQ1)。PTCL-NOS, AITL, ALK陰性ALCL においても,治療実績が最も多く報告されているCHOP 療法などの多剤併用化学療法が推奨される(CQ2)。ただしその治療効果は不十分であり,標準治療レジメンは確定しておらず,臨床試験への参加が推奨される(CQ2)。初発進行期PTCL の初回完全奏効(CR)例における自家造血幹細胞移植併用大量化学療法(high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation:HDC/AHSCT)追加の意義は不明であり,一般診療として行うことは推奨されず,臨床試験として実施することが望ましい(CQ3)。初回治療後部分奏効(PR)以下の場合の治療選択に関するエビデンスは乏しく,現在新規化学療法レジメン,新規薬剤(第1.1版追記コメント),HDC/AHSCT,同種造血幹細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation : allo-HSCT)の臨床試験が進行中である。

【第1.1版追記コメント】
新規治療薬のうち抗CD30 antibody-drug conjugateであるブレンツキシマブベドチンに関しては,米国および国内での臨床試験3,4)の結果に基づいて,再発または難治性のCD30陽性ALCLに対する国内承認が2014年1月に取得された。また抗CCR4抗体 モガムリズマブについては,国内第II相試験5)の結果に基づいて,世界に先駆けて2014年3月に、再発または難治性のCCR4陽性のPTCLおよび皮膚T細胞リンパ腫に対する効能追加承認がなされた。


[参考文献]

1) A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classifi cation of non-Hodgkin’s lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classifi cation Project. Blood. 1997 ; 89( 11) : 3909-18.(3iiA)
2) Savage KJ, et al. ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically diff erent from both ALK+ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specifi ed : report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood. 2008 ; 111( 12) : 5496-504.(3iiA)

【第1.1版追記】
3) Pro B, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2012;30(18):2190-6.(3iiiDiv)
4) Ogura M, et al. Phase I / II study of brentuximab vedotin in Japanese patients with relapsed or refractory CD30-positive Hodgkin's lymphoma or systemic anaplastic large-cell lymphoma. Cancer Sci. 2014;105(7):840-6. (3iiiDiv)
5) Ogura M, et al. Multicenter phase II study of mogamulizumab (KW-0761), a defucosylated anti-cc chemokine receptor 4 antibody, in patients with relapsed peripheral T-cell lymphoma and cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2014;32(11):1157-63. (3iiiDiv)


CQ 1初発ALK 陽性ALCL に対する最適の治療は何か
推奨グレード
カテゴリー2A

初発ALK 陽性ALCL ではCHOP 療法(限局期ではIFRT を追加)が推奨される。

[解 説]

 ALK 陽性ALCL は,ALK 陰性ALCL より若年者に多く,節外病変数2 以上の患者割合が高い1)。1999 年に報告された北米2 施設共同の後方視的研究により,ALK 陽性ALCL では従来のアグレッシブ リンパ腫に対する標準治療であるCHOP 療法(CPA, DXR, VCR, PSL)あるいはその類似療法[限局期ではinvolved-fi eld radiotherapy(IFRT)を追加]による良好な治療成績が報告されている1)。全PTCL の中でCHOP 療法あるいはその類似療法(限局期ではIFRT 追加)により最良の治療効果が得られることがその後の複数の後方視的解析の結果から示されており2)3),初回治療として推奨される。


[参考文献]

1) Gascoyne RD, et al. Prognostic signifi cance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood. 1999 ; 93( 11) : 3913-21.(3iiA)
2) Vose J, et al. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study : pathology fi ndings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008 ; 26( 25) : 4124-30.(3iiA)
3) Savage KJ, et al. ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically diff erent from both ALK+ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specifi ed : report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood. 2008 ; 111( 12) : 5496-504.(3iiA)


CQ 2初発PTCL-NOS, AITL, ALK 陰性ALCL に対する最適の初回治療は何か
推奨グレード
カテゴリー2A

CHOP 療法などの多剤併用化学療法による治療実績が最も多く,推奨される。ただし,標準治療レジメンは確定しておらず,臨床試験参加が推奨される。

[解 説]

 PTCL はアグレッシブ リンパ腫の10~15%を占める。米国での大規模ランダム化比較試験1)においてCHOP 療法(CPA, DXR, VCR, PSL)がアグレッシブ リンパ腫に対する標準治療に位置づけられたことを受けて,PTCL の標準治療もCHOP 療法であるとみなされ,国内外の日常診療で広く行われてきた。
 その後,国内外での複数の後方視的研究により,PTCL はDLBCL を代表とするアグレッシブB細胞リンパ腫と比較して,CHOP またはその類似療法による治療成績が有意に不良であることが明らかにされた2)~4)。さらに,PTCL の中でもALK 陽性ALCL はCHOP(類似)療法で良好な治療成績が得られることが明らかにされた(CQ1)。
 PTCL は稀な疾患の集合体であり,各病型の初発例を対象とした前方視的臨床試験は極めて少ない。このため,初発PTCL-NOS, AITL, ALK 陰性ALCL における標準治療は未確立であり,CHOP 療法などの多剤併用化学療法がこれまでの治療実績から推奨される。他のアグレッシブ リンパ腫に準じて化学療法後にIFRT を追加することがあるが,その適応に関する明確なエビデンスはない。既存薬剤の新しい組み合わせによる新規併用化学療法,および種々の新規薬剤を含む化学療法の臨床試験が国内外で進行中であり,標準治療が未確立であることから,臨床試験への参加が推奨される。


[参考文献]

1) Fisher RI, et al. Comparison of a standard regimen( CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1993 ; 328(14) : 1002-6.(1iiA)
2) A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classifi cation of non-Hodgkin’s lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classifi cation Project. Blood. 1997 ; 89(11) : 3909-18.(3iiA)
3) Gisselbrecht C, et al. Prognostic signifi cance of T-cell phenotype in aggressive non-Hodgkin’s lymphomas. Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte( GELA). Blood. 1998 ; 92(1) : 76-82.(3iiA)
4) Watanabe T, et al. Pretreatment serum total protein is a signifi cant prognostic factor to predict outcome of peripheral T/NK-cell lymphoma patients. Leuk Lymphoma. 2010 ; 51(5) : 813-21.(3iiA)


CQ 3初発進行期PTCL-NOS, AITL, ALK 陰性ALCLの化学療法後CR 例において地固め療法としての自家造血幹細胞移植併用大量化学療法は必要か
推奨グレード
カテゴリー2A

初発進行期PTCL-NOS, AITL, ALK 陰性ALCL の初回完全奏効例における自家造血幹細胞移植併用大量化学療法は,一般診療として行うことは勧められない。臨床試験として実施することが望ましい。

[解 説]

 初発進行期PTCL-NOS, AITL, ALK 陰性ALCL の予後は不良であり,5 年全生存割合(OS)はいずれも50%未満である1)。初回完全奏効(complete response : CR)での自家造血幹細胞移植併用大量化学療法(high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation: HDC/AHSCT)が検討されており,良好な治療成績を報告している後方視的研究が複数存在する。これを受けて,欧米でいくつかの第Ⅱ相試験が行われた。スペインから3 年OS 73% 2)と良好な治療効果が報告された一方で,他の試験での3~5 年OS は50%程度であり3)4),化学療法単独と比較して著明な改善が示されたとは結論されていない。ランダム化比較試験の結果報告はないため,現時点での評価は困難である。以上より初発進行期PTCL の初回CR 例でのHDC/AHSCTは,一般診療として行うことは推奨されず,臨床試験として実施することが望ましい。


[参考文献]

1) Vose J, et al. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study : pathology fi ndings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008 ; 26(25) : 4124-30.(3iiA)
2) Rodriguez J, et al. Frontline autologous stem cell transplantation in high-risk peripheral T-cell lymphoma : a prospective study from The Gel-Tamo Study Group. Eur J Haematol. 2007 ; 79(1) : 32-8.(3iiiA)
3) Reimer P, et al. Autologous stem-cell transplantation as fi rst-line therapy in peripheral T-cell lymphomas : results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol. 2009 ; 27(1) : 106-13.(3iiiA)
4) d’Amore F, et al. Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma : NLG-T-01. J Clin Oncol. 2012 ; 30(25) : 3093-9.(3iiiA)