第Ⅱ章　リンパ腫

Ⅱ　リンパ腫

6 バーキットリンパ腫
（Burkitt lymphoma：BL）

総論

　BLは腫瘤形成性の高悪性度（highly aggressive）B細胞リンパ腫である。WHO分類第3版までは“Burkitt lymphoma/leukemia”と記載されていたが^1），FAB分類における急性リンパ性白血病のL3はBLが白血化した状態（Burkitt leukemia）と同義であり，2008年のWHO分類第4版では“Burkitt lymphoma”との記載へ変更され，いわゆる白血病の状態を呈する場合は“Burkitt leukemia variant”とBLの臨床的亜型へ分類された^2）。WHO分類第4版改訂版（2017）において，急性リンパ性白血病は「lymphoid neoplasms」から「myeloid neoplasms and acute leukemia」へカテゴリーが変更されたが，BLは成熟B細胞腫瘍としてこれまで通りにlymphoid neoplasmsに含まれている。BLにはアフリカの小児に好発するendemic BL（大半の患者で腫瘍細胞よりEBVが検出される），欧米や日本などで認められるsporadic BLおよびhuman immunodeficiency virus（HIV）感染に関連して発症するimmunodeficiency associated BLの3つの臨床病型が知られている。BLは小児と若年成人に好発し，発生頻度は成人では悪性リンパ腫全体の1～2％程度であるが，小児においては25～40％を占め，男女比は2～3：1で男性に多い。回盲部腫瘤などの腹部腫瘤で発症することが多く，腹腔内リンパ節，卵巣，腎および乳房などへの浸潤も珍しくない。骨髄浸潤や中枢神経浸潤を来たした状態で診断されることもある。70％の患者が診断時にⅢ期以上の進行期であるとされる。臨床的には極めて進行が速いが，適切な治療を行うことで高率に治癒が期待できる病型でもある。すなわち，BLに対する初回治療の目的は治癒を目指すことにある。
　BLにおける病期分類として，主に小児科領域ではMurphy分類^3）が用いられている。しかしながら，この分類はBLの診断や治療として手術が重要な役割を果たしていた時代に開発された病期分類であることや，成人のリンパ腫に対する病期分類として一般的ではないこと，などの理由により，成人BLに対する病期分類としては他のリンパ腫と同様にAnn Arbor分類が用いられることが多い。予後因子としては，高齢，進行期，骨髄または中枢神経浸潤，巨大病変，あるいはLDH上昇などが報告されている。予後予測モデルとしては国際予後指標（International Prognostic Index；IPI）^4）が用いられる。効果判定規準はFDG-PETを組み込んだ改訂国際ワークショップ規準^5）を用いる。
　典型的なBLの組織標本では，小型から中型までの腫瘍細胞がびまん性かつ融合性増殖を示し，HE染色では核片を貪食するマクロファージが淡く抜けてstarry sky appearance（星空像）を呈し，MYC転座が認められる。ただしMYC転座を含む遺伝子異常はBLに特異的ではなく，びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma：DLBCL）や他の病型でも認められる。
　WHO分類第4版改訂版（2017）では，形態，形質およびgene expression profilingでは極めてBLに類似するが，MYC遺伝子再構成が認められず，かつ11q異常を有するものを“Burkitt-like lymphoma with 11q aberration”と暫定的な亜型としてBLから独立させた。また，WHO分類第4版（2008）ではB-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between DLBCL and BL（BCLU）に含まれていたが，予後不良であることが知られていたMYC/BCL2 and/or BCL6転座を認める（いわゆるdouble/triple-hit）ものを“High-grade B-cell lymphoma，with MYC and BCL2 and/or BCL6 translocations”として独立させ，その他のBCLUは“High-grade B-cell lymphoma，NOS”と変更した。以上より，WHO分類第4版改訂版（2017）によってBLと診断されるものは，より典型的かつ画一的な病型となった。
　High-grade B-cell lymphomaは多様な集団を含んだ暫定的な疾患群であり，その治療法に関するエビデンスが乏しく，本稿においてはclinical questionの一つとしての扱いに留める。

参考文献

1）Diebold J, et al. Burkitt lymphoma. Jaffe ES, et al, eds. WHO Classification of Tumours. Pathology & Genetics : Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC ; 2001 ; pp181-4.（テキストブック）
2）Leoncini L, et al. Burkitt lymphoma. Swerdlow SH, et al. eds. WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC ; 2008 ; pp262-4. （テキストブック）
3）Murphy SB. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin’s lymphomas : dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol. 1980 ; 7（3）: 332-9.（3iiiD）
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5）Cheson BD, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007 ; 25（5）: 579-86.

アルゴリズム

　BLと診断された場合は上記のアルゴリズムに従うことが推奨される。BLに対して複数の標準的治療レジメンが報告されているが，それぞれの優劣は明らかでなく，リツキシマブ（R）併用の意義もレジメンにより異なる可能性がある（CQ1, CQ2）。腫瘍崩壊症候群の発症頻度が高く，特に初回化学療法施行時にその予防は必須である（CQ3）。地固め療法としての放射線照射や造血幹細胞移植の意義は不明であり，また予防的全脳照射は避けるべきである（CQ4, CQ5）。初回治療抵抗患者や再発患者に対する造血幹細胞移植の有用性は確立されていないが，救援療法感受性例に対しては，自家造血幹細胞移植併用大量化学療法の効果が期待できる（CQ5）。
　High-grade B-cell lymphomaは暫定的な疾患群であり，標準的治療アプローチは現時点で明確でないが，BLに準じた治療選択が妥当と考えられる（CQ6）

CQ1 BLに対する初回治療は何が勧められるか

推奨グレード

カテゴリー2A

複数の治療レジメンが報告されており，それぞれの優劣は不明である。Modified CODOX-M/IVAC療法±R，あるいはR-hyper-CVAD療法などが推奨される。

解説

　BLに対してCHOP療法（CPA，DXR，VCR，PSL）などを行った際の治療成績は，長期生存が10％未満と極めて不良であった。米国National Cancer InstituteのMagrathらによって，CODOX-M/IVAC療法（CPA，VCR，DXR，MTX/IFM，ETP，AraC）の有効性と安全性が報告された^1）。欧州で成人BLに対するCODOX-M/IVAC療法の追試（LY06）が行われ，その有用性が確認された^2）。減量レジメンとして，一部の薬剤を減量したmodified CODOX-M/IVAC療法が報告され，比較的高齢の患者でも有効性が示された^3）。さらに，欧州を中心としたグループから同様の減量レジメン（LY10）が報告された^4）。日本でも成人患者に対するmodified CODOX-M/IVAC療法の安全性と有効性が報告された^5）。その他にはR-hyper-CVAD療法（R，CPA，VCR，DXR，DEX /高用量MTX，高用量AraC）^6），CALGB9251療法^7）およびリツキシマブ（R）とG-CSFを併用したCALGB10002療法^8），dose-adjusted（DA）-EPOCH-R療法（ETP，PSL，VCR，CPA，DXR，R）^9）などが報告されている。これらのレジメンに関する比較試験は存在しないため，それぞれの優劣は不明である。実地診療においては，modified CODOX-M/IVAC±R療法あるいはR-hyper-CVAD療法などが推奨される。ただし，高齢者や合併症などでこれらの治療強度が高いレジメンの施行が困難な場合は，DA-EPOCH-R療法が考慮される。

参考文献

1）Magrath I, et al. Adult and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol 1996 ; 14（3）: 925-34.（3iiiD）
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3）LaCasce A, et al. Modified Magrath regimens for adults with Burkitt and Burkitt-like lymphomas : preserved efficacy with decreased toxicity. Leukemia Lymphoma 2004 ; 45（4）: 761-7.（3iiiDi）
4）Mead GM, et al. A prospective clinicopathologic study of dose-modified CODOX-M/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria（MRC/NCRI LY10 trial）. Blood 2008 ; 112（6）: 2248-60.（3iiDiii）
5）Maruyama D, et al. Modified cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and methotrexate（CODOX-M）/ifosfamide, etoposide, and cytarabine（IVAC）therapy with or without rituximab in Japanese adult patients with Burkitt lymphoma（BL） and B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and BL. Int J Hematol 2010 ; 92（5）: 732-43.（3iiiDiv）
6）Thomas DA, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006 ; 106（7）: 1569-80.（3iiiD）
7）Lee EJ, et al. Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia : results of Cancer and Leukemia Group B Study 9251. J Clin Oncol 2001 ; 19 （20） : 4014-22. （3iiiDiv）
8）Rizzieri DA, et al. Improved efficacy using rituximab and brief duration, high intensity chemotherapy with filgrastim support for Burkitt or aggressive lymphomas : Cancer and Leukemia Group B study 10 002. Br J Haematol. 2014 ; 165（1）: 102-11.（3iiiDiv）
9）Dunleavy K, et al. Low-intensity therapy in adults with Burkitt’s lymphoma. N Engl J Med. 2013 ; 369（20）: 1915-25.（3iiiDi）

CQ2 BLの初回治療にリツキシマブの併用は有効か

推奨グレード

カテゴリー1

施行するレジメンによりリツキシマブ併用の意義が異なる可能性があるが，ランダム化比較試験の結果によりリツキシマブ併用化学療法が推奨される。

解説

　BLに対するリツキシマブ（R）併用の有用性については，hyper-CVAD療法（CPA，VCR，DXR，DEX /高用量MTX，高用量AraC）にRを併用した群が，hyper-CVAD療法単独のhistorical control群と比較して優れたと報告された^1）。また，初発BL患者に対するDA-EPOCH療法（ETP，PSL，VCR，CPA，DXR，R）にRを併用した予備的な検討結果でも有効性が報告されている^2）。CALGB9251レジメンにG-CSFおよびRを併用したCALGB10002試験において，CALBG9251のhistorical controlより全生存割合で優れたことが報告された^3）。また，高齢者においてメトトレキサート（MTX）やシタラビン（AraC）の投与量を減量してもリツキシマブを併用することで良好な治療成績が得られたと報告された^4）。一方，CODOX-M/IVAC療法（CPA，VCR，DXR，MTX/IFM，ETP，AraC）にRを併用した報告は^5-7），いずれも後方視的かつ少数例での検討ではあるが，今のところR併用による明らかな上乗せ効果は示されていない。逆に，R併用による好中球回復遅延，遅発性好中球減少あるいは感染症が増加する可能性がある^5-7）。最近，BLに対するR併用療法の有効性を検証するランダム化第Ⅲ相比較試験結果がフランスのグループから報告された^8）。18歳以上の成人BLを対象として，短期集中型化学療法（LMB療法）群とR併用LMB療法群とにランダム化割付を行った。260人が登録され，観察期間中央値38カ月で3年無イベント生存割合（EFS）はそれぞれ62％（95％CI：53-70）と75％（95％CI：66-82）と，有意にR併用群で優れ，さらに3年全生存割合（OS）でも有意にR併用群が優れた（70％ vs 83％）。有害事象は両群間で明らかな差を認めなかった。この試験は，成人BLに対するR併用の意義を検証した初めてのランダム化第Ⅲ相比較試験であり，BLにおいても他のB細胞リンパ腫と同様に，化学療法へRを併用することによって治療成績が向上することが示された。BLに対するR併用の意義は，併用する化学療法レジメンによって異なる可能性はあるが，この試験の結果を以てRを併用することが標準治療となったと考えられる。

参考文献

1） Thomas DA, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006 ; 106（7）: 1569-80.（3iiiD）
2） Dunleavy K, et al. Low-intensity therapy in adults with Burkitt’s lymphoma. N Engl J Med. 2013 ; 369（20）: 1915-25.（3iiiDi）
3） Rizzieri DA, et al. Improved efficacy using rituximab and brief duration, high intensity chemotherapy with filgrastim support for Burkitt or aggressive lymphomas : cancer and Leukemia Group B study 10 002. Br J Haematol. 2014 ; 165（1）: 102-11. （3iiiDiv）
4） Hoelzer D, et al. Improved outcome of adult Burkitt lymphoma/leukemia with rituximab and chemotherapy : report of a large prospective multicenter trial. Blood. 2014 ; 124（26）: 3870-9. （3iiiDiv）
5） Maruyama D, et al. Modified cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and methotrexate （CODOX-M）/ifosfamide, etoposide, and cytarabine（IVAC） therapy with or without rituximab in Japanese adult patients with Burkitt lymphoma（BL）and B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and BL. Int J Hematol. 2010 ; 92（5）: 732-43. （3iiiDiv）
6） Mohamedbhai SG, et al. Rituximab in combination with CODOX-M/IVAC : a retrospective analysis of 23 cases of non-HIV related B-cell non-Hodgkin lymphoma with proliferation index>95%. Br J Haematol. 2011 ; 152（2）: 175-81.（3iiiDiv）
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8） Ribrag V, et al. Rituximab and dose-dense chemotherapy for adults with Burkitt’s lymphoma : a randomized, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016 ; 387 （10036）: 2402-11.（1iiDi）

CQ3 BLに対して腫瘍崩壊症候群の予防は必須か

推奨グレード

カテゴリー2A

BLは悪性腫瘍の中で腫瘍崩壊症候群のリスクが最も高い疾患の一つであり，特に初回化学療法施行時には輸液とラスブリカーゼによる予防が推奨される。

解説

　ドイツのBerlin-Frankfurt-Munsterグループが行った2つの多施設共同試験に登録された小児非ホジキンリンパ腫患者1,791例の解析では，大量補液，アロプリノールあるいはラスブリカーゼなどの予防のもと，患者全体では腫瘍崩壊症候群の発症割合は4.4％であったのに対し，BL患者では8.4％と高率であった。さらにBLが白血化した状態（FAB分類におけるL3，WHO分類第4版におけるBurkitt leukemia variant）では26.4％と最もリスクの高い病型であった。特にLDHが500U/L以上の患者では発症リスクが増加した^1）。これらの結果を受けて，BLは腫瘍崩壊症候群のハイリスクとして挙げられており，予防として大量補液とラスブリカーゼの投与が推奨されている^{2, 3）}。

参考文献

1） Wossmann W, et al. Incidence of tumor lysis syndrome in children with advanced stage Burkitt’s lymphoma/leukemia before and after introduction of prophylactic use of urate oxidase. Ann Hematol. 2003 ; 82 （3） : 160-5. （3iiiDiv）
2） Coiffier B, et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome : an evidence-based review. J Clin Oncol. 2008 ; 26 （16） : 2767-78.
3） Cairo MS, et al. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome （TLS） in adults and children with malignant diseases : an expert TLS panel consensus. Br J Haematol. 2010 ; 149 （4） : 578-86.

CQ4 BLに対して放射線治療は勧められるか

推奨グレード

カテゴリー4

BLに対する追加的放射線治療の有用性は示されていない。また，中枢神経系浸潤予防を目的とした全脳照射は避けるべきである。

解説

　1986年にStanford大学のグループが，18例の成人BLを対象として，大量メトトレキサート（MTX）を含むCHOMP療法（CPA，DXR，VCR，PSL，MTX）を行い，10cm以上のbulky massを有する患者には追加的放射線照射を行った。3例が腹部bulky massに対して放射線照射を受けたが，うち2例は照射野内に再発した^1）。以降のBLに対する治療研究においては，放射線治療を含まず，化学療法の治療強度を強める方向で開発されており，現在においてもBLに対する放射線治療の有用性は示されていない。
　また，CALGB9251試験^2）およびその長期追跡調査結果^3）では，中枢神経系浸潤の予防として髄注と全脳照射との併用による重篤な神経毒性が問題となった。次いでリツキシマブ（R）とG-CSFを併用したCALGB10002試験では予防的全脳照射は行われず，髄注のみが施行されたが中枢神経系再発の頻度はCALGB9251試験と同程度（3～4％）であった。以上より中枢神経系浸潤の予防には髄注および代謝拮抗剤（MTXやシタラビン（AraC））の大量投与で十分であり，予防的全脳照射は不要であると結論された^4）。

参考文献

1）Bernstein JI, et al. Combined modality therapy for adults with small noncleaved cell lymphoma （Burkitt’s and non-Burkitt’s types）. J Clin Oncol. 1986 ; 4 （6） : 847-58. （3iiiD）
2）Lee EJ, et al. Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia : results of Cancer and Leukemia Group B Study 9251. J Clin Oncol. 2001 ; 19 （20） : 4014-22. （3iiiDiv）
3）Rizzieri DA, et al. Intensive chemotherapy with and without cranial radiation for Burkitt leukemia and lymphoma : final results of Cancer and Leukemia Group B Study 9251. Cancer. 2004 ; 100 （7） : 1438-48. （3iiiDiv）
4）Rizzieri DA, et al. Improved efficacy using rituximab and brief duration, high intensity chemotherapy with filgrastim support for Burkitt or aggressive lymphomas : cancer and Leukemia Group B study 10 002. Br J Haematol. 2014 ; 165 （1） : 102-11. （3iiiDiv）

CQ5 BLに対して造血幹細胞移植は勧められるか

推奨グレード

カテゴリー4

第一寛解期における自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（自家移植）は推奨されない。

推奨グレード

カテゴリー2B

再発患者のうち救援療法に感受性を示す患者では引き続く自家移植の効果が期待できる。

推奨グレード

カテゴリー3

同種造血幹細胞移植（同種移植）の有効性を示唆する十分なデータは存在しない。

解説

　第一寛解期における自家移植の有用性は確立されていない^{1, 2）}。European Group for Blood and Marrow Transplantation（EBMT）からの報告では，第一寛解期で自家移植を施行したBL患者の3年全生存割合（OS）は72％であった^2）が，この成績はCQ1に示したようなBLタイプの強力な化学療法単独による治療成績と大差がない。一方，再発患者のうち救援療法に感受性を示した患者では3年OSが37％だったが，治療抵抗性患者では7％に過ぎなかった^2）。以上より，第一寛解期での自家移植の有効性を示唆する根拠は乏しく，再発後に救援療法に感受性を示す患者では自家移植の効果が期待できる^2）。また，再発後の救援療法については，初回治療に用いられるレジメン（CQ1参照），DHAP療法（DEX，AraC，CDDP）^2），R-ICE療法（R，IFM，CBDCA，ETP）^3），ドキソルビシン（DXR）とトポテカンの併用療法^4）などが報告されているが，標準治療は存在しない。BLに対する同種移植はさらに報告が少ない。EBMTからの報告では，移植時に63％の患者が完全奏効（CR）の状態で同種移植を行っても，無増悪生存期間（PFS）およびOS期間中央値はそれぞれ2.5カ月および4.7カ月と，効果は極めて限定的であった^5）。

参考文献

1）Jost LM, et al. Short-term weekly chemotherapy followed by high-dose therapy with autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic and Burkitt’s lymphomas in adult patients. Ann Oncol. 1995 ; 6 （5） : 445-51. （3iiiDiv）
2）Sweetenham JW, et al. Adult Burkitt’s and Burkitt-like non-Hodgkin’s lymphoma--outcome for patients treated with high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in first remission or at relapse : results from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 1996 ; 14 （9） : 2465-72. （3iiiDiv）
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4）Smith SM, et al. Sequential doxorubicin and topotecan in relapsed/refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma : Results of CALGB 59906. Leukemia Lymphoma. 2006 ; 47 （8） : 1511-7. （3iiiDiv）
5）Peniket AJ, et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma : allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 2003 ; 31 （8） : 667-78. （3iiA）

CQ6 High-grade B-cell lymphomaに対する治療は何が勧められるか

推奨グレード

カテゴリー3

現時点では，DLBCL，バーキットリンパ腫いずれかの治療を用いるかは推奨できないが，バーキットリンパ腫に準じた治療選択が妥当と考えられる。

解説

　High-grade B-cell lymphomaは，WHO分類（2008）のIntermediate DLBCL/BL，DLBCLの一部に相当する多様な疾患群であり，REAL分類においてBurkitt-like lymphoma（BLL）と診断されていた集団の多くが含まれる。2001年のWHO分類第3版のatypical BLを経て，2008年のWHO分類第4版ではB-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between DLBCL and BL（BCLU）が新たな疾患群として記載された。BCLUに含まれていたが，予後不良であることが知られていたMYC/BCL2 and/or BCL6転座を認めるもの（いわゆるdouble/triple-hit）をWHO分類第4版改訂版（2017）では “High-grade B-cell lymphoma，with MYC and BCL2 and/or BCL6 translocations”として独立させ，その他のBCLUは“High-grade B-cell lymphoma，NOS”と変更した。本疾患群に対する標準治療を一概に論ずることは困難であるが，highly aggressiveな経過をとり，CHOP療法（CPA，DXR，VCR，PSL）などのdiffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）タイプの化学療法による予後は不良で，BLタイプの化学療法が有効であったとの報告がある^{1, 2）}。また，BLタイプの化学療法に関するいくつかの報告^3-6）では，対象患者にBLだけでなくBLLが含まれている。したがって，High-grade B-cell lymphomaに対して，現時点ではBLに準じた治療選択が妥当である。ただし，High-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangementsは，BLタイプの化学療法を行ったとしても50％生存期間は2.4〜18カ月と極めて予後不良であることが報告されている^7）。

参考文献

1）Smeland S, et al. Treatment of Burkitt’s/Burkitt-like lymphoma in adolescents and adults : a 20-year experience from the Norwegian Radium Hospital with the use of three successive regimens. Ann Oncol. 2004 ; 15 （7） : 1072-78. （3iiiDiii）
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4）Thomas DA, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006 ; 106 （7） : 1569-80. （3iiiD）
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