造血器腫瘍診療ガイドライン

Ⅱ章 リンパ腫

Ⅱ リンパ腫

6 バーキットリンパ腫(Burkitt lymphoma:BL)
総論

 バーキットリンパ腫(Burkitt lymphoma:BL)は腫瘤形成性の高悪性度(highly aggressive)B 細胞リンパ腫である。WHO 分類(2008)では“Burkitt lymphoma”と,“Burkitt leukemia variant”が掲載された1)。BL には赤道アフリカやパプアニューギニアなどに多く見られるendemic BL,欧米や日本などで認められるsporadic BL およびhuman immunodeficiency virus (HIV)感染に関連して発症するimmunodefi ciency associated BL の3 つの臨床病型が知られている。発生頻度は成人では悪性リンパ腫全体の1~2%程度であるが,小児においては,endemic 地域では全小児悪性腫瘍の過半数を,non-endemic 地域では25~40%を占め,男女比は2~3:1 で 男性に多い。回盲部腫瘤などの腹部腫瘤で発症することが多く,腹腔内リンパ節,卵巣,腎,乳房,骨髄,中枢神経などへの浸潤も珍しくない。臨床的には極めて進行が速いが,適切な治療を行うことで高率に治癒が期待できる病型でもある。
 典型的なBL では,小型から中型までの腫瘍細胞がびまん性かつ融合性増殖を示し,核片を貪食するマクロファージが淡く抜けてstarry sky appearance(星空像)を呈し,95%超の細胞でKi-67 が陽性で,MYC 転座が認められる2)。またgene expression profi ling(GEP)では,特徴的なmolecular signature を有するがMYC 転座を認めない例,BL とDLBCL との中間型のmolecular signature を示す一群も同定された3)4)。これらの結果を受けWHO 分類(2008)では,MYC 転座の有無にかかわらず,形態および形質でBL,びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫(diffuse large B cell lymphoma:DLBCL)を診断し,BL としてもDLBCL としても非定型的である場合は,暫定的な疾患群であるB-cell lymphoma, unclassifi able, with features intermediate between DLBCL and BL(Intermediate DLBCL/BL)と診断するとした5)
 BL は小児や若年成人の発症が多いため,Ann Arbor 分類ではなく,St. Jude/Murphy の病期分類がしばしば使用される6)。節性病変を主体とするホジキンリンパ腫に対する分類からスタートしたAnn Arbor 分類よりも,節外病変主体のBL にはSt. Jude/Murphy の病期分類の方がリスク予測と合致すると言われる。しかし成人,とくに高齢成人では,Ann Arbor 分類が使用されることが多い。
 予後不良因子としては,年齢(40 歳以上),LDH 上昇,中枢神経系浸潤,骨髄浸潤,10 cm 超の巨大腫瘤,+7q, del (13)の染色体異常が知られている7)
 BL ではFDG-PET 検査が感度,特異度ともに高いため8),治療効果判定にはPET を組み込んだ改訂国際ワークショップ規準9)が望ましい。ただし,急激な病勢の進行のため,治療開始前のFDG-PET 検査は実施困難な場合がある。


[参考文献]

1) Leoncini L, et al. Burkitt lymphoma. WHO Classifi cation of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC ; 2008 : pp262-4.
2) Pelicci PG, et al. Chromosomal breakpoints and structural alterations of the c-myc locus diff er in endemic and sporadic forms of Burkitt lymphoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 ; 83(9) : 2984-8.
3) Hummel M, et al. A biologic defi nition of Burkitt’s lymphoma from transcriptional and genomic profi ling. N Engl J Med. 2006 ; 354(23) : 2419-30.
4) Dave SS, et al. Molecular diagnosis of Burkitt’s lymphoma. N Engl J Med. 2006 ; 354(23) : 2431-42.
5) Kluin PM, et al. B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC ; 2008 : pp265-6.
6) Murphy SB. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin’s lymphomas : dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol. 1980 ; 7(3) : 332-9.(3iiiD)
7) Poirel HA, et al. Specific cytogenetic abnormalities are associated with a significantly inferior outcome in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin’s lymphoma : results of the FAB/LMA 96 international study. Luekemia. 2009 ; 23(2) : 323-31.(2Di)
8) Karantanis D, et al. 18F-FDG PET and PET/CT in Burkitt’s lymphoma. Eur J Radiol. 2010 ; 75(1) : e68- 73.(3iiiD)
9) Cheson BD, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007 ; 25(5) : 579-86.


アルゴリズム

 BL と診断された場合は上記のアルゴリズムに従うことが推奨される。BL に対して複数の標準治療レジメンが報告されているが,それぞれの優劣は明らかでなく,リツキシマブ(R)併用の意義もレジメンにより異なる可能性がある(CQ1, CQ2)。腫瘍崩壊症候群の発症頻度が高く,特に初回化学療法施行時にその予防は必須である(CQ3)。地固め療法としての放射線照射や造血幹細胞移植の意義は不明であり,また予防的全脳照射は避けるべきである(CQ4, CQ5)。初回治療抵抗患者や再発患者に対する造血幹細胞移植の有用性は確立されていないが,救援療法感受性例に対しては,自家造血幹細胞移植併用大量化学療法の効果が期待できる(CQ5)。
 Intermediate DLBCL/BL は暫定的な疾患群であり,標準治療アプローチは現時点で明確でないが,BL に準じた治療選択が妥当と考えられる。(CQ6)。

CQ 1BL に対する初回治療は何が勧められるか
推奨グレード
カテゴリー2A

複数の治療レジメンが報告されており,それぞれの優劣は不明である。Modified CODOX-M/IVAC 療法± R, あるいはR-Hyper-CVAD 療法などが推奨される。

[解 説]

 BL に対してCHOP 療法などを行った際の治療成績は,長期生存が10%未満と極めて不良であった。米国National Cancer Institute のMagrath らによって,CODOX-M(CPA, VCR, DXR,MTX)/IVAC(IFM, ETP, AraC)療法の有効性と安全性が報告された1)。欧州で成人BL に対するCODOX-M/IVAC 療法の追試(LY06)が行われ,その有用性が確認された2)。減量レジメンとして,一部の薬剤を減量したmodifi ed CODOX-M/IVAC 療法が報告され,比較的高齢の患者でも有効性が示された3)。さらに,欧州を中心としたグループから同様の減量レジメン(LY10)が報告された4)。日本でも成人患者に対するmodifi ed CODOX-M/IVAC 療法の安全性と有効性が報告された5)。その他にはR-hyper-CVAD 療法(R, CPA, DXR, VCR, DEX)6),CALGB9251 療法7)およびR とG-CSF を併用したCALGB10002 療法8),dose-adjusted(DA)-EPOCH-R 療法(ETP,PSL, VCR, CPA, DXR, R)9)などが報告されている。これらのレジメンに関する比較試験は存在しないため,それぞれの優劣は不明である。実地診療においては,modifi ed CODOX-M/IVAC±R療法あるいはR-hyper-CVAD 療法などが推奨される。ただし,高齢者や合併症などでこれらの治療強度が高いレジメンの施行が困難な場合は,DA-EPOCH-R 療法が考慮される。


[参考文献]

1) Magrath I, et al. Adult and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol. 1996 ; 14( 3) : 925-34.(3iiiD)
2) Mead GM, et al. An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt’s lymphoma : results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol. 2002 ; 13( 8) : 1264-74.(3iiiDi)
3) LaCasce A, et al. Modifi ed Magrath regimens for adults with Burkitt and Burkitt-like lymphomas : preserved effi cacy with decreased toxicity. Leuk Lymphoma. 2004 ; 45(4) : 761-7.(3iiiD)
4) Mead GM, et al. A prospective clinicopathologic study of dose-modifi ed CODOX-M/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defi ned using cytogenetic and immunophenotypic criteria( MRC/NCRI LY10 trial). Blood. 2008 ; 112( 6) : 2248-60.(3iiDiii)
5) Maruyama D, et al. Modifi ed cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and methotrexate( CODOX-M) /ifosfamide, etoposide, and cytarabine (IVAC) therapy with or without rituximab in Japanese adult patients with Burkitt lymphoma (BL) and B-cell lymphoma, unclassifi able, with features intermediate between diff use large B-cell lymphoma and BL. Int J Hematol. 2010 ; 92( 5) : 732-43.(3iiiD)
6) Thomas DA, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006 ; 106 (7) : 1569-80. (3iiiD)
7) Lee EJ, et al. Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia : results of Cancer and Leukemia Group B Study 9251. J Clin Oncol. 2001 ; 19( 20) : 4014-22.(3iiiDiv)
8) Rizzieri DA, et al. Effi cacy and toxicity of rituximab and brief duration, high intensity chemotherapy with fi lgrastim support for Burkitt or Burkitt-like leukemia/lymphoma : Cancer and Leukemia Group B( CALGB) Study 10002. Blood. 2010 ; 116 : Abstract 858.( 3iiiDiv)
9) Dunleavy K, et al. A prospective study of Dose-Adjusted( DA) EPOCH with rituximab in adult patients with newly diagnosed Burkitt lymphoma : A regimen with high effi cacy and low toxicity. 10th Interna-tional Conference on Malignant Lymphomas Abstracts. Ann Oncol 2008 ; 19( suppl 4) : iv83-4( Abstract 009).(3iiiD)


CQ 2BL の初回治療にリツキシマブの併用は有効か
推奨グレード
カテゴリー2B

施行するレジメンによりリツキシマブ併用の意義が異なる可能性があるが,特に強力な抗がん剤治療が施行困難な高齢患者の治療成績を改善すると考えられる。

[解 説]

 BL に対するリツキシマブ(R)併用の有用性については,hyper-CVAD 療法(CPA, VCR,DXR, DEX)にR を併用した群が,hyper-CVAD 療法単独のhistorical control 群と比較して優れていたことが報告された1)。また,初発BL 患者に対するR を併用したDA-EPOCH-R 療法(ETP,DXR, CPA, VCR, PSL, R)の予備的な検討結果でも,有効性が報告されている2)。CALGB9251 レジメンにG-CSF およびR を併用したCALGB10002 試験において,CALBG9251 のhistorical control と比べて,全生存割合(OS)で優れていたことが報告された3)。また,特に高齢者においてメトトレキサート(MTX)やシタラビン(AraC)の投与量を減量してもR を併用することにより良好な治療成績が得られたと報告された4)。一方,CODOX-M(CPA, VCR, DXR, MTX)/IVAC(IFM, ETP, AraC)療法にR を併用した報告は5)~7),いずれも後方視的かつ少数例での検討ではあるが,今のところR 併用による明らかな上乗せ効果は示されていない。逆に,R 併用による好中球回復遅延,遅発性好中球減少あるいは感染症が増加する可能性がある5)~7)。BL に対するR 併用の意義は,施行するレジメンの治療強度などにより異なる可能性がある。特に,強力な化学療法による毒性増強が懸念され,かつ,抗がん剤の減量を要する高齢患者に対しては,R を併用することにより治療成績の向上に寄与すると考えられる。


[参考文献]

1) Thomas DA, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006 ; 106 (7) : 1569-80. (3iiiD)
2) Dunleavy K, et al. A prospective study of Dose-Adjusted( DA) EPOCH with rituximab in adult patients with newly diagnosed Burkitt lymphoma : A regimen with high effi cacy and low toxicity. 10th International Conference on Malignant Lymphomas Abstracts. Ann Oncol 2008 ; 19( suppl 4) : iv83-4( Abstract 009).(3iiiD)
3) Rizzieri DA, et al. Effi cacy and toxicity of rituximab and brief duration, high intensity chemotherapy with fi lgrastim support for Burkitt or Burkitt-like leukemia/lymphoma : Cancer and Leukemia Group B( CALGB) Study 10002. Blood. 2010 ; 116 : Abstract 858.( 3iiiDiv)
4) Hoelzer D, et al. High survival rate in adult Burkitt’s lymphoma/leukemia and diff use large B-cell lymphoma with mediastinal involvement. Blood. 2007 ; 110 : Abstract 518.(3iiiD)
5) Maruyama D, et al. Modifi ed cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and methotrexate( CODOX-M)/ifosfamide, etoposide, and cytarabine (IVAC) therapy with or without rituximab in Japanese adult patients with Burkitt lymphoma (BL) and B-cell lymphoma, unclassifi able, with features intermediate between diff use large B-cell lymphoma and BL. Int J Hematol. 2010 ; 92( 5) : 732-43.(3iiiD)
6) Mohamedbhai SG, et al. Rituximab in combination with CODOX-M/IVAC : a retrospective analysis of 23 cases of non-HIV related B-cell non-Hodgkin lymphoma with proliferation index > 95%. Br J Haematol. 2011 ; 152( 2) : 175-81.(3iiiD)
7) Barnes JA, et al. Evaluation of the addition of rituximab to CODOX-M/IVAC for Burkitt’s lymphoma : a retrospective analysis. Ann Oncol. 2011 ; 22( 8) : 1859-64.(3iiiD)


CQ 3BL において腫瘍崩壊症候群の予防は必須か
推奨グレード
カテゴリー2A

BL は悪性腫瘍の中で腫瘍崩壊症候群のリスクが最も高い疾患の一つであり,特に,初回化学療法施行時にはラスブリカーゼと輸液による予防が推奨される。

[解 説]

 ドイツのBerlin-Frankfurt-Munster グループが行った2 つの多施設共同臨床試験に登録された小児非ホジキンリンパ腫患者1,791 人の解析では,大量補液,アロプリノールあるいはラスブリカーゼなどの予防のもと,患者全体では腫瘍崩壊症候群の発症割合は4.4%であったのに対し,BL患者では8.4%と高率であった。さらにBL が白血化した状態[FAB 分類におけるL3,WHO 分類(2008)におけるBurkitt leukemia variant]では26.4%と最もリスクの高い病型であった。特に,LDH が500 U/L 以上の患者では発症リスクが増加した1)。これらの結果を受けて,BL は腫瘍崩壊症候群のハイリスク疾患として挙げられており,腫瘍崩壊症候群予防として大量補液とラスブリカーゼの投与が推奨されている2)


[参考文献]

1) Wossmann W, et al. Incidence of tumor lysis syndrome in children with advanced stage Burkitt’s lymphoma/ leukemia before and after introduction of prophylactic use of urate oxidase. Ann Hematol. 2003 ; 82 (3) : 160-5.(3iiiD)
2) Coiffi er B, et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome : an evidence- based review. J Clin Oncol. 2008 ; 26( 16) : 2767-78.


CQ 4BL に対して放射線治療は勧められるか
推奨グレード
カテゴリー4

BL に対する追加的放射線治療の有用性は示されていない。また,中枢神経系浸潤予防を目的とした全脳照射は避けるべきである。

[解 説]

 1986 年に,Stanford 大学のグループが18 人の成人BL を対象として,大量メトトレキサート(MTX)を含むCHOMP 療法(CPA, DXR, VCR, PSL,大量MTX)を行い,10 cm 以上のbulky mass を有する患者に対して追加照射を行った。3 人が腹部bulky mass に対して放射線照射を受けたが,うち2 人に照射野内再発を認めた1)。以降のBL に対する治療研究においては,放射線療法を含まず,化学療法の治療強度を強める方向で開発されており,現在においてもBL に対する放射線療法の有用性は示されていない。
 また,CALGB9251 試験2)およびその長期追跡調査結果3)では,中枢神経系浸潤の予防として髄注と全脳照射との併用による重篤な神経毒性が問題となった。次いでリツキシマブ(R)とG-CSF を併用したCALGB10002 試験では予防的全脳照射は行われず,髄注のみが施行されたが中枢神経系再発の頻度はCALGB9251 試験と同程度(3~4%)であった。以上より,中枢神経系浸潤の予防には髄注および代謝拮抗剤(MTX やAraC)の大量投与で十分であり,予防的全脳照射は不要であると結論された4)


[参考文献]

1) Bernstein JI, et al. Combined modality therapy for adults with small noncleaved cell lymphoma( Burkitt’s and non-Burkitt’s types). J Clin Oncol. 1986 ; 4( 6) : 847-58.(3iiiD)
2) Lee EJ, et al. Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia : results of Cancer and Leukemia Group B Study 9251. J Clin Oncol. 2001 ; 19( 20) : 4014-22.(3iiiDiv)
3) Rizzieri DA, et al. Intensive chemotherapy with and without cranial radiation for Burkitt leukemia and lymphoma : fi nal results of Cancer and Leukemia Group B Study 9251. Cancer. 2004 ; 100 (7) : 1438-48. (3iiiDiv)
4) Rizzieri DA, et al. Effi cacy and toxicity of rituximab and brief duration, high intensity chemotherapy with fi lgrastim support for Burkitt or Burkitt-like leukemia/lymphoma : Cancer and Leukemia Group B( CALGB) Study 10002. Blood. 2010 ; 116 : Abstract 858.( 3iiiDiv)


CQ 5BL に対して造血幹細胞移植は勧められるか
推奨グレード
カテゴリー4

第一寛解期における自家造血幹細胞移植併用大量化学療法(自家移植)は推奨されない。

推奨グレード
カテゴリー2B

再発患者のうち救援療法に感受性を示す患者では引き続く自家移植の効果が期待できる。

推奨グレード
カテゴリー3

同種造血幹細胞移植(同種移植)の有効性を示唆する十分なデータは存在しない。

[解 説]

 第一寛解期における自家移植の有用性は確立されていない1)2)。European Group for Blood and Marrow Transplantation(EBMT)からの報告では,第一寛解期で自家移植を施行したBL 患者の3 年全生存割合(OS)は72%であった2)が,この成績はCQ1 に示したようなBL タイプの強力な化学療法単独による治療成績と大差がない。一方,再発患者のうち救援療法に感受性を示した患者では3 年OS が37%であったが,治療抵抗性患者では7%に過ぎなかった2)。以上より,第一寛解期での自家移植の有効性を示唆する根拠は乏しく,再発後に救援療法に感受性を示す患者では自家移植の効果が期待できる2)。また,再発後の救援療法については,初回治療に用いられるレジメン(CQ3),DHAP 療法(DEX, AraC, CDDP)2),R-ICE 療法(R, IFM, CBDCA, ETP)3),ドキソルビシン(DXR)とトポテカンの併用療法4)などが報告されているが,標準治療は存在しない。BL に対する同種移植はさらに報告が少ない。EBMT からの報告では,移植時に63%の患者が完全奏効(CR)の状態で同種移植を行っても,無増悪生存期間(PFS)および全生存期間中央値は各2.5 カ月および4.7 カ月と,効果は極めて限定的であった5)


[参考文献]

1) Jost LM, et al. Short-term weekly chemotherapy followed by high-dose therapy with autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic and Burkitt’s lymphomas in adult patients. Ann Oncol. 1995 ; 6 (5) : 445-51.(3iiiD)
2) Sweetenham JW, et al. Adult Burkitt’s and Burkitt-like non-Hodgkin’s lymphoma--outcome for patients treated with high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in fi rst remission or at relapse : results from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 1996 ; 14(9) : 2465-72.(3iiA)
3) Griffi n TC, et al. A study of rituximab and ifosfamide, carboplatin, and etoposide chemotherapy in children with recurrent/refractory B-cell (CD20+) non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell acute lymphoblastic leukemia : a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2009 ; 52(2) : 177-81.(3iiiDiv)
4) Smith SM, et al. Sequential doxorubicin and topotecan in relapsed/refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma : Results of CALGB 59906. Leukemia Lymphoma 2006 ; 47(8) : 1511-7.(3iiiD)
5) Peniket AJ, et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma : allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant. 2003 ; 31(8) : 667-78.(3iiA)


CQ 6Intermediate DLBCL/BL に対する治療は何が勧められるか
推奨グレード
カテゴリー3

現時点では,DLBCL,BL いずれかの治療を用いるかは推奨できないが,BL に準じた治療選択が妥当と考えられる。

[解 説]

 Intermediate DLBCL/BL はWHO 分類(2008)に記載された,多様な集団を含む暫定的な疾患群であり,従来Burkitt-like lymphoma(BLL)と診断されていた集団の多くが含まれる。本疾患群に対する標準治療を一概に論ずることは困難であるが,BLL はhighly aggressive な経過をとり,CHOP 療法(CPA, DXR, VCR, PSL)などのDLBCL タイプの化学療法による予後は不良で,BL タイプの化学療法が有効であったとの報告がある1)2)。また,BL タイプの化学療法に関するいくつかの報告3)~6) では, 対象患者にBL だけでなくBLL が含まれている。したがって,Intermediate DLBCL/BL に対して,現時点ではBL に準じた治療選択が妥当であろう。ただ,Intermediate DLBCL/BL の中に,MYC転座およびBCL2 転座をともに有する場合があり,BLタイプの化学療法を行ったとしても生存期間中央値は2.4~18カ月と極めて予後不良であることが報告されている7)


[参考文献]

1) Smeland S, et al. Treatment of Burkitt’s/Burkitt-like lymphoma in adolescents and adults : a 20-year experience from the Norwegian Radium Hospital with the use of three successive regimens. Ann Oncol. 2004 ; 15( 7) : 1072-8.(3iiiDiii)
2) Nomura Y, et al. High-grade mature B-cell lymphoma with Burkitt-like morphology : results of a clinicopathological study of 72 Japanese patients. Cancer Sci. 2008 ; 99(2) : 246-52.(3iiiD)
3) Magrath I, et al. Adult and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol. 1996 ; 14( 3) : 925-34.(3iiiD)
4) Thomas DA, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006 ; 106 (7) : 1569-80. (3iiiD)
5) Maruyama D, et al. Modifi ed cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and methotrexate( CODOX-M)/ifosfamide, etoposide, and cytarabine (IVAC) therapy with or without rituximab in Japanese adult patients with Burkitt lymphoma (BL) and B-cell lymphoma, unclassifi able, with features intermediate between diff use large B-cell lymphoma and BL. Int J Hematol. 2010 ; 92( 5) : 732-43.(3iiiD)
6) Lee EJ, et al. Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia : results of Cancer and Leukemia Group B Study 9251. J Clin Oncol. 2001 ; 19( 20) : 4014-22.(3iiiDiv)
7) Johnson NA, et al. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations : the critical factors associated with survival. Blood. 2009 ; 114( 11) : 2273-9.(3iiiD)