日本血液学会 造血器腫瘍診療ガイドライン2018年版補訂版

第Ⅱ章　リンパ腫

Ⅱ　リンパ腫

5 びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
（diffuse large B-cell lymphoma，not otherwise specified：DLBCL，NOS）

総論

　WHO分類（2017）1）におけるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma，not otherwise specified：DLBCL，NOS）は，本邦の全NHLのうち3割強を占める2），もっとも発生頻度の高い病型である。DLBCLとしての初発例の他に，他の低悪性度B細胞リンパ腫から組織学的進展する例もあり，さまざまな病態を示す不均一な疾患群である。CD10，BCL6，IRF4/MUM1などの免疫組織化学染色結果により，細胞起源に基づいて胚中心B細胞型B細胞リンパ腫と活性B細胞型/非胚中心B細胞型B細胞リンパ腫の亜型（subtype）に分類される3）が，現在のところ臨床試験を除いて，亜型による治療の層別化は行われていない。
　本項では，DLBCL，NOSに加え，DLBCLの亜型のうちT細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫（T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma），原発性中枢神経系びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（Primary DLBCL of the central nervous system），原発性皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・下肢型（Primary cutaneous DLBCL，leg type），およびEBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・非特異型（EBV positive DLBCL，NOS），さらに類縁の病型である原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫［Primary mediastinal（thymic） large-B cell lymphoma］，血管内大細胞型B細胞リンパ腫（Intravascular large B-cell lymphoma），慢性炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL associated with chronic inflammation），リンパ腫様肉芽腫症（Lymphomatoid granulomatosis），ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫（ALK positive LBCL）をまとめてDLBCLとして取り扱う。
　病期分類にはAnn Arbor分類4）が，予後予測モデルとしては国際予後指標5）が広く用いられている。近年，リツキシマブ時代のDLBCLに対する予後指標としてNational Comprehensive Cancer Networkの国際予後指標6）が提唱されている。これは年齢，血清LDH値をより細分化したもので，かつての国際予後指標を用いるよりも低リスクと高リスクをより正確に区別することができるとされる。治療の効果判定には「NHLの効果判定規準の標準化国際ワークショップレポート」7）が用いられてきたが，近年のFDG-PET/CTの普及度と有用性を受けて，効果判定へFDG-PET/CTを導入した「改訂版NHLの効果判定規準の標準化国際ワークショップレポート」8, 9）が，広く用いられている。

参考文献

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アルゴリズム

　放射線療法の適応を考慮する場合，Ⅱ期では病変が連続性に存在して1照射野として治療可能であることが必要である。よってここでの限局期は，Ann Arbor分類での臨床病期Ⅰおよび連続性Ⅱ期を指す。
　大規模なランダム化比較試験の結果により，限局期DLBCLに対する標準治療はCHOP療法（CPA，DXR，VCR，PSL）3コースに引き続いてinvolved-field radiotherapy（IFRT）を行うcombined modality treatment（CMT）であった1）。なお，bulky massを有する場合はCHOP療法3コースとIFRTとのCMTは推奨されない。リツキシマブ（R）導入後は，bulky mass（最大腫瘍径が10cmを超える，または縦隔病変の最大横径が最大胸郭内径の1/3以上）を有しない限局期DLBCLに対してはR-CHOP療法3コースとIFRTのCMT，あるいはR-CHOP療法6〜8コースが，bulky massを有する場合はR-CHOP療法6～8コースが推奨される2, 3）。R-CHOP療法3コースとIFRTのCMTと，R-CHOP療法6～8コースを使い分ける明確な指標はなく，6～8コースの化学療法の適否可能性を考慮して治療を選択する（CQ1）。化学療法の適応が困難な場合は，IFRTを行う。
　化学療法後の地固め療法としての放射線照射については，8コースのCHOP療法後に30GyのIFRTを行っても生存が改善しないという比較試験が報告されている4）。しかし，比較試験のサブグループ解析および大規模な後方視的解析において放射線照射が行われた群では生存が改善しており5, 6），治療前に病変が存在していた部位，特にbulky massの場合には，化学療法後にIFRT（従来の領域またはそれ以下）を考慮してもよいと考えられる。
　治療後に完全奏効（complete response：CR）が得られた場合，無治療で経過観察する。部分奏効（partial response：PR）までの効果しか得られなかった場合，IFRTの後に照射部位に病変が残存し，総照射線量が40Gy未満の場合は，計50Gy程度までの追加のIFRTを行う。R-CHOP療法6～8コース後PRで残存病変が1照射野に限局している場合，IFRTを行う。SD，PDで救援化学療法の実施が困難な場合はIFRTを行い，それ以外では救援化学療法を行う。

　CD20陽性の進行期DLBCLに対する化学療法は，大規模な比較試験の結果により6～8コースのR-CHOP療法が標準治療である7, 8）（CQ2）。6コースと8コースを使い分けるエビデンスもしくはその規準はなく，化学療法の適否可能性を考慮してコース数を決定する（CQ2）。化学療法後に放射線照射を追加することで全生存が改善する可能性があるため5），治療前に病変が存在していた部位，特にbulky massが存在していた部位へは，化学療法後にIFRTを考慮してもよい。
　R-CHOP療法後にCRとなった場合，R維持療法による生存割合改善のデータは存在しないため，無治療経過観察とする9, 10）。若年者でIPIのhigh-intermediate，high risk群では自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation：HDC/AHSCT）による地固め療法により予後が改善する可能性があるが11），一般診療として推奨できるだけのエビデンスは不十分であり，実施する場合は適切に計画された臨床試験のもとで行う必要がある。その場合は，臨床試験の計画書で定められた治療レジメンを行う（CQ6）。
　PRまでの効果しか得られず救援療法の実施が困難な患者に対して，残存病変が1照射野に限局している場合はIFRTを行う。

　再発・再燃DLBCLに対しては，若年者（65歳以下）で救援療法により奏効（CR，PR）が得られる場合には，HDC/AHSCTを実施することが推奨される（CQ7）。
　初回治療不応/再発のDLBCLに対してはHDC/AHSCT以外のエビデンスが存在しないため，各救援化学療法の優劣は明らかではなく，レジメンは以下のいずれかが選択される。
　HDC/AHSCT後の再発・再燃患者に対して同種造血幹細胞移植は考え得る治療選択の一つであるが，治療関連死亡が多く，有用性を示すエビデンスが乏しいため，臨床試験での実施が推奨される（CQ8）。

救援化学療法
DHAP療法（DEX，CDDP，AraC）（＋R）12, 13）
（R-）ESHAP療法（mPSL，ETP，AraC，CDDP）14）
（R-）ICE療法（IFM，CBDCA，ETP）15）
CHASE（R）療法（CPA，AraC，DEX，ETP）16）
Dose adjusted（DA）-EPOCH（-R）療法（ETP，PSL，VCR，CPA，DXR）17）
MINE療法（MIT，IFM，メスナ，ETP）18）
GDP療法（Gem，DEX，CDDP）19）

参考文献

1）Miller TP, et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1998 ; 339 （1） : 21-6. （1iiA）
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16）Oki Y, et al. Phase Ⅱ study of a salvage regimen using cyclophosphamide, high-dose cytarabine, dexamethasone, etoposide, and rituximab in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Sci. 2008 ; 99 （1） : 179-84. （3iiiDiv）
17）Jermann M, et al. Rituximab-EPOCH, an effective salvage therapy for relapsed, refractory or transformed B-cell lymphomas : results of a phase Ⅱ study. Ann Oncol. 2004 ; 15 （3） : 511-6. （3iiiDi）
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CQ1 初発限局期DLBCLに対する標準治療は何が推奨されるか

推奨グレード
カテゴリー2A

R-CHOP療法を3コース行った後にIFRTを追加するcombined modality treatmentが推奨される。

推奨グレード
カテゴリー1

R-CHOP療法6～8コースが推奨される。

解説

　限局期はAnn Arbor分類での臨床病期Ⅰおよび連続性Ⅱ期に該当する。放射線療法の適応を考慮する場合，Ⅱ期では病変が連続性に存在して1照射野として治療可能であること，すなわちcontiguous stageⅡであることが必要である。
　リツキシマブ（R）導入以前にいくつかの大規模ランダム化比較試験が行われた。Southwest Oncology Group（SWOG）で行われたS8736試験ではCHOP療法（CPA，DXR，VCR，PSL）8コースと，CHOP療法3コースに引き続いてIFRTを行うcombined modality treatment（CMT）が比較され，無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）でCHOP療法3コース＋IFRTの成績が有意に良好であった1）。一方Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte（GELA）では高齢者で年齢調節IPIの予後因子を有しない限局期アグレッシブリンパ腫を対象としたCHOP療法4コース＋IFRTとCHOP療法4コースのランダム化第Ⅲ相試験が行われたが，無イベント生存期間（EFS）およびOSにおいて両群に有意差を認めなかった2）。
　R導入後に行われた限局期DLBCLに対する大規模試験の報告は乏しい。SWOGは，年齢が60歳を超える，Ⅱ期，LDH高値を予測因子とするstage-modified IPIで1つ以上の因子を有する限局期DLBCLを対象にして，R-CHOP療法3コースと放射線治療併用療法の第Ⅱ相試験を施行して良好な治療成績を報告した3）。MabThera International Trial（MInT）は若年低リスクDLBCLを対象に施行された，R併用化学療法6コースとR非併用化学療法のランダム化比較試験である。この試験では臨床病期Ⅰ/Ⅱ期の限局期患者が72％含まれていたが，R併用化学療法がR非併用化学療法にEFS，OSで優った4）。なお本試験ではbulky massや節外病変部位に対して放射線療法が施行された。
　その他に，GELAでは若年限局期アグレッシブリンパ腫を対象にしてCHOP療法3コース＋IF-RTと治療強度を高めた併用化学療法であるACVBP療法（DXR，CPA，VDS，BLM，PSL）とのランダム化第Ⅲ相試験が行われ，ACVBP療法が優ることが報告された5）。また，若年アグレッシブリンパ腫を対象にして，R-ACVBP療法とR-CHOP療法のランダム化第Ⅲ相試験が行われ，R-ACVBP療法が優ることが報告されたが6），いずれの試験においても，ACVBP療法は治療強度が高く高毒性である。
　2012年にGELAとGroupe Ouest-Est des Leucémies et des Autres Maladies du Sang（GOELAMS）が合併し発足したThe Lymphoma Study Association（LYSA）では，7cm以上のbulky massを有しない限局期DLBCLをランダム化し，R-CHOP-14療法4コース後の中間PETにて完全奏効に至った患者を対象に，stage-modified IPIで予後因子を有しない場合は，IFRT追加の有無を比較し，有する場合は，R-CHOP-14療法を2コース追加後にIFRT追加の有無を比較する非劣性試験を行った。この試験では，R-CHOP-14療法4コース後に完全奏効が得られた患者については，EFSおよびOSともに化学療法群がCMT群に劣らないことが示された7）。
　以上から限局期DLBCLに対してはR-CHOP療法3コース＋IFRTのCMT，あるいはR-CHOP療法6～8コースが推奨される治療法である。

参考文献

1）Miller TP, et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1998 ; 339 （1） : 21-6. （1iiA）
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3）Persky DO, et al. Phase Ⅱ study of rituximab plus three cycles of CHOP and involved-field radiotherapy for patients with limited-stage aggressive B-cell lymphoma : Southwest Oncology Group study 0014. J Clin Oncol. 2008 ; 26 （14） : 2258-63. （3iiiA）
4）Pfreundschuh M, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma : a randomised controlled trial by the MabThera International Trial （MInT） Group. Lancet Oncol. 2006 ; 7 （5） : 379-91. （1iiDi/1iiA）
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CQ2 初発進行期DLBCLに対する標準治療は何が推奨されるか

推奨グレード
カテゴリー1

3週間間隔のR-CHOP療法6～8コースが推奨される。

解説

　進行期DLBCLの標準治療はリツキシマブ（R）-CHOP療法（R，CPA，DXR，VCR，PSL）である。これは，Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte（GELA）で行われた初発の60歳以上の患者を対象としたR-CHOP療法8コースとCHOP療法8コースの比較試験1），ドイツを中心とした研究グループが行った若年者，IPIの予後因子数が0または1，bulky massを有するⅠ期またはⅡ～Ⅳ期の初発患者を対象としたCHOP（またはCHOP類似）療法とR-CHOP（またはR-CHOP類似）療法との比較試験2）の結果に基づいている。
　3週間間隔の標準的なR-CHOP療法（R-CHOP-21）に対してR-CHOP療法を2週間に短縮して治療強度を高めるR-CHOP-14療法の効果を検証する大規模臨床試験は2つ報告されている。UK National Cancer Research Institute Lymphoma Clinical Study Groupは18歳以上，全病期の未治療患者を対象としたR-CHOP-14療法6コース（＋R 2コース）とR-CHOP-21療法8コースとの第Ⅲ相比較試験を行い3），全奏効割合，無増悪生存割合，全生存割合で両群間に差がなかったことを報告している。GELAからは60～80歳，年齢調節IPIスコアが1点以上の未治療患者を対象にしたR-CHOP-21療法8コースとR-CHOP-14療法8コースとの第Ⅲ相比較試験の結果4），無イベント生存割合と無増悪生存割合，全生存割合のすべてで両群間に差が認められなかったことが報告されている。これらのことより，R-CHOP療法の治療強度を高めるために治療間隔を短縮する治療はR-CHOP-21療法と比較して上乗せ効果が得られなかったことから，R-CHOP-21療法が推奨される。R-CHOP-14療法はその毒性と治療期間を考慮して選択される。米国から18歳以上，Ⅱ期〜Ⅳ期の未治療患者を対象としたR-CHOP療法6コースとDA-EPOCH-R療法（ETP，PSL，VCR，CPA，DXR，R）6コースの第Ⅲ相比較試験の結果が報じられた5）。イベント数は最終解析予定数には到達していないため予備的な解析結果であるが，無イベント生存割合と全生存割合は両群間に差が認められず，毒性はDA-EPOCH-R療法で高かった。この結果から，依然として標準治療はR-CHOP療法であり，DA-EPOCH-R療法の治療対象については十分に考慮して選択すべきである。
　標準的なR-CHOP療法のコース数は6～8コースであるが，6コースと8コースの差は不明である。German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group（DSHNHL）で行われた初発の高齢者患者を対象としたCHOP療法の治療間隔を短縮したCHOP-14療法6コースまたは8コース，それにRの併用の有無の4群をを比較した試験6）では，R-CHOP-14療法8コースの治療成績は同6コースと比較して上乗せ効果はなく，毒性は高かった。そのためR-CHOP-14療法を選択する場合は6コースでよい。R-CHOP-21療法での6コースと8コースを比較した試験は存在せず明確な根拠が得られないため，至適コース数は未確定である。

参考文献

1） Coiffier B, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl. J Med. 2002 ; 346 （4） : 235-42. （1iiDi/1iiA）
2） Pfreundschuh M, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma : a randomised controlled trial by the MabThera International Trial （MInT） Group. Lancet Oncol. 2006 ; 7 （5） : 379-91. （1iiDi/1iiA）
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CQ3 DLBCLでは中枢神経系再発予防のための髄注は必要か

推奨グレード
カテゴリー2A

精巣原発のDLBCLでは，中枢神経系再発予防のためR-CHOP療法に予防的髄注を併用することが推奨される。

推奨グレード
カテゴリー2B

進行期，骨髄浸潤陽性，節外病変を多数有するIPI高リスク例，副鼻腔原発のDLBCL例では，髄注を併用することで中枢神経系再発の頻度が下がる可能性があるが，有用性が確立しているわけではない。

解説

　精巣原発のDLBCLに関しては，International Extranodal Lymphoma Study Groupにより大規模な後方視的解析が報告され，373例のうち52％が再発し，10年までの累積の中枢神経系再発は15％であった1）。同グループは，病期Ⅰ～Ⅱ期の初発の精巣原発DLBCL患者に対して，リツキシマブ（R）-CHOP療法（R，CPA，DXR，VCR，PSL）6～8コースに4回のメトトレキサート（MTX）の髄注，対側精巣への放射線照射（Ⅱ期の例では，リンパ節病変の領域にも照射）を併用するという前方視的第Ⅱ相試験を行い，5年の累積中枢神経系再発割合が6％という結果を報告した2）。これらの結果より，精巣原発のDLBCLに対しては予防的髄注と放射線照射の併用が推奨される。
　DLBCLでは，2～10％に中枢神経系再発が起こるとされている3-6）。発症頻度より，全患者に中枢神経系再発予防を行うことは推奨されず，骨髄，副鼻腔，眼窩，骨/椎体，末梢血に病変を有する場合は予防的に髄注を行うと中枢神経系再発の頻度が下がる可能性はあるが，定まった見解はない7, 8）。German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group（DSHNHL）とBritish Columbia Cancer Agency（BCCA）より，複数の前方向視臨床試験の併合解析が報告され，腎/副腎病変，年齢，LDH，PS，臨床病期，節外病変数を予測因子とする中枢神経再発予測モデルが提唱されている9）。高リスク群に中枢神経再発予防が考慮されるが，確立された予防治療法はない9）。R併用化学療法下においては，相対的に中枢神経実質再発が多くなっており，髄注よりMTX大量療法が有用である可能性があるが，MTX大量療法を髄注に置き換えることが可能であるかどうかについても定まった見解はない4, 5, 10, 11）。

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10）Abramson JS, et al. Intravenous methotrexate as central nervous system （CNS）prophylaxis is associated with a low risk of CNS recurrence in high-risk patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer. 2010 ; 116 （18） : 4283-90. （3iiDiii/3iiA）
11）Ferreri AJ, et al. Risk-tailored CNS prophylaxis in a mono-institutional series of 200 patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Br J Haematol. 2015 ; 168 （5） : 654-62. （3iiDiii/3iiA）

 

CQ4 心機能の低下が予想される初発DLBCLに対して適切な化学療法は何が推奨されるか

推奨グレード
カテゴリー2A

ドキソルビシンの投与量低減あるいは中止，持続投与への変更を考慮する。ドキソルビシンを他の薬剤へ変更した治療法は代替治療となる可能性があるが，有用性は証明されていない。

解説

　ドキソルビシン（DXR）の代表的な毒性に心筋障害がある。心筋障害による心不全発症のリスクはDXRの累積投与量と相関しており，総投与量が400mg/m2未満では発症割合は0.14％程度であるが，550mg/m2になると7％，700mg/m2を超えると18％まで上昇する1）。DXRを含めた化学療法を投与されたがん患者49,017例を対象としたメタアナリシスでは，観察期間中央値9年における症候性心毒性発症割合は6％であったと報告されている2）。DXRを含めた化学療法を施行した65歳以上の高齢者DLBCL患者の大規模な後方視的研究において，化学療法のコース数が6コース未満であった場合は心不全のリスクは増加せず，高血圧のみが心不全のリスク因子であることが示された3）。これは高齢DLBCL患者において治療前に心機能が低下している割合が高く，高血圧，脂質異常症，糖尿病などの心不全発症リスク因子を合併していることが背景にある。米国での後方視的解析の結果，CHOP療法（CPA，DXR，VCR，PSL）を受けた中悪性度NHL患者において6コース未満で早期治療中止群は6コース以上治療完遂群との比較において，74歳未満では生存期間が低下するが，75歳以上では生存期間は低下しなかった4）。同様に米国の大規模コホート研究では，80歳以上のDLBCL患者において第1コースに85％以上のDXRを投与された群と85％未満の投与群とを比較すると，85％以上の投与群において治療関連死が多く1年生存割合が有意に不良であった5）。DLBCLに対する化学療法ではDXRのactual relative dose intensityが予後と相関するが6），これらのことより，心機能の低下が予想される高齢者に対しては，DXRによる心筋障害の危険性軽減のための薬剤の減量を行うことが推奨される。
　再発難治NHLを対象としたDA-EPOCH療法（ETP，PSL，VCR，CPA，DXR）の第Ⅱ相試験の結果，臨床的に問題となる心毒性は観察されなかったことから7），DXRの投与法をボーラス投与から持続投与へ変更することで心毒性は軽減される可能性が示唆されている。DXRを他の薬剤に変更した治療法として，わが国からDXRをピラルビシンに変更したTHP-COP-14療法（CPA，THP-DXR，VCR，PSL）とCHOP-14療法とランダム化第Ⅱ相試験結果が報告され，THP-COP-14療法群で治療効果は同等で重篤な心筋障害が1例も観察されなかったことから8），代替治療となる可能性が示唆されている。他にはDXRをミトキサントロンへ変更したCNOP療法（CPA，MIT，VCR，PSL）9, 10），非ペグ化リポソーマル・ドキソルビシンに変更したリツキシマブ（R）-COMP療法（R，CPA，NPLD，VCR，PSL）11, 12）などの報告がある。いずれも効果はR-CHOP療法と同等であるが，心毒性を軽減するという報告ではない。心機能が低下したDLBCL患者を対象とした報告には，DXRをゲムシタビンに変更したR-GCVP療法（R，Gem，CPA，VCR，PSL）の第Ⅱ相試験13），エトポシドに変更したR-CEOP療法（R，CPA，ETP，VCR，PSL）の後方視的検討がある14）。これらでは比較的忍容性良好な結果と予後が示されており，代替治療法候補として期待される。

参考文献

1）Von Hoff DD, et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979 ; 91 （5） : 710-7. （3iiiD）
2）Lotrionte M, et al. Review and meta-analysis of incidence and clinical predictors of anthracycline cardiotoxicity. Am J Cardiol. 2013 ; 112 （12） : 1980-4. （1ivD）
3）Hershman DL, et al. Doxorubicin, cardiac risk factors, and cardiac toxicity in elderly patients with diffuse B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2008 ; 26 （19） : 3159-65. （3iiiD）
4）Chrischilles EA, et al. Factors associated with early termination of CHOP therapy and the impact on survival among patients with chemosensitive intermediate-grade non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Control. 2003 ; 10 （5） : 396-403. （3iiiA）
5）Carson KR, et al. Comparative effectiveness of anthracycline-containing chemotherapy in United States veterans age 80 and older with diffuse large B-cell lymphoma. J Geriatr Oncol. 2015 ; 6 （3） : 211-8. （3iiiA）
6）Kwak LW, et al. Prognostic significance of actual dose intensity in diffuse large-cell lymphoma : results of a tree-structured survival analysis. J Clin Oncol. 1990 ; 8 （6） : 963-77. （3iiiA）
7）Wilson WH, et al. Dose-adjusted EPOCH chemotherapy for untreated large B-cell lymphomas : a pharmacodynamic approach with high efficacy. Blood. 2002 ; 99 （8） : 2685-93. （3iiiDiv）
8）Tsurumi H, et al. Biweekly CHOP or THP-COP regimens in the treatment of newly diagnosed aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. A comparison of doxorubicin and pirarubicin : a randomized phase Ⅱ study. J Cancer Res Clin Oncol. 2004 ; 130 （2） : 107-13. （3iiiDiv）
9）Sonneveld P, et al. Comparison of doxorubicin and mitoxantrone in the treatment of elderly patients with advanced diffuse non-Hodgkin’s lymphoma using CHOP versus CNOP chemotherapy. J Clin Oncol. 1995 ; 13 （10） : 2530-9. （1iiA）
10）Osby E, et al. CHOP is superior to CNOP in elderly patients with aggressive lymphoma while outcome is unaffected by filgrastim treatment : results of a Nordic Lymphoma Group randomized trial. Blood. 2003 ; 101 （10） : 3840-8. （1iiDi）
11）Corazzelli G, et al. Biweekly rituximab, cyclophosphamide, vincristine, non-pegylated liposome-encapsulated doxorubicin and prednisone （R-COMP-14）in elderly patients with poor-risk diffuse large B-cell lymphoma and moderate to high ‘life threat’ impact cardiopathy. Br J Haematol. 2011 ; 154 （5） : 579-89. （3iiiDiv）
12）Fridrik MA et al. Cardiotoxicity with rituximab, cyclophosphamide, non-pegylated liposomal doxorubicin, vincristine and prednisolone compared to rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in frontline treatment of patients with diffuse large B-cell lymphoma : A randomised phase-III study from the Austrian Cancer Drug Therapy Working Group ［Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie AGMT］ （NHL-14）. Eur J Cancer. 2016 ; 58 : 112-21. （3iiiDiv）
13）Fields PA, et al. De novo treatment of diffuse large B-cell lymphoma with rituximab, cyclophosphamide, vincristine, gemcitabine, and prednisolone in patients with cardiac comorbidity : a United Kingdom National Cancer Research Institute trial. J Clin Oncol. 2014 ; 32 （4） : 282-7. （3iiiDiv）
14）Alden A. et al. R-CHOP with Etoposide Substituted for Doxorubicin （R-CEOP） : Excellent Outcome in Diffuse Large B Cell Lymphoma for Patients with a Contraindication to Anthracyclines. Blood. 2009 ; 114 : 408. （3iiiDiii）

 

CQ5 高齢者DLBCLに対する標準治療は何が推奨されるか

推奨グレード
カテゴリー1

80歳未満に対しては標準量のR-CHOP療法が推奨される。

推奨グレード
カテゴリー2A

80歳以上の超高齢者に対しては，用量あるいはコース数を減らしたR-CHOP療法も妥当な代替治療となる。

解説

　WHO分類では高齢者は65歳以上と定義されている。高齢者DLBCLを対象とした多くの臨床試験は年齢上限を80歳としており，フランス，ドイツ，イギリスのグループが行った比較試験の結果から，performance statusおよび臓器機能が概ね良好で，重大な合併症を認めなければ，リツキシマブ（R）-CHOP療法（R，CPA，DXR，VCR，PSL）が80歳までのDLBCLの標準治療法といえる1-3）。
　80歳以上のDLBCL患者は日常診療ではしばしば遭遇する。Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte（GELA）で行われた80歳以上の全病期の初発超高齢患者を対象とした，低用量R-CHOP療法6コースに対する第Ⅱ相試験の結果，入院治療を必要とするような毒性の割合が低く，80歳超の患者に対しても治癒を望めることが明らかになった4）。他には治療コース数を4コース（R 4コースの維持療法を追加）に減量したR-CHOP療法5），ドキソルビシンを非ペグ化リポソーマル・ドキソルビシンに変更したR-CMyOP療法（CPA，NPLD，VCR，PSL）6），DA-EPOCH-R療法（ETP，PSL，VCR，CPA，DXR，R）7），ゲムシタビンに変更したR-GCVP療法（R，Gem，CPA，VCR，PSL）8），R-ベンダムスチン療法9）などの第Ⅱ相試験の結果が報告されており，妥当な代替案とされている。しかし現在のところ高齢者を対象とした第Ⅲ相試験結果はまだ報告されていないため，R-CHOP療法を減量もしくは，コース数を減らすなどの治療を行うことが一般的である。
　IPIにおいて年齢61歳以上が予後不良因子の一つであり，高齢そのものが予後不良と関係している。高齢患者は臓器機能低下を認め，併存疾患・合併症の存在，認知機能低下，社会的問題が存在する。また若年者と比べて治療関連死亡割合および毒性が増加することが知られており，治療の個別化が必要とされる10）。支持治療薬としてのG-CSF・PEG-G-CSF製剤，制吐剤，抗菌剤を適切に併用することが重要といえる。

参考文献

1）Coiffier B, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl. J Med. 2002 ; 346 （4） : 235-42. （1iiDi/1iiA）
2）Pfreundschuh M, et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+B-cell lymphomas : a randomised controlled trial （RICOVER-60）. Lancet Oncol. 2008 ; 9 （2） : 105-16. （1iiDi/1iiA）
3）Delarue R, et al. Dose-dense rituximab-CHOP compared with standard rituximab-CHOP in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma （the LNH03-6B study） : a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 ; 14 （6） : 525-33. （1iiDi/1iiA）
4）Peyrade F, et al. Attenuated immunochemotherapy regimen （R-miniCHOP） in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma : a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2011 ; 12 （5） : 460-8. （3iiiDiv）
5）Jung SH, et al. Weekly rituximab consolidation following four cycles of R-CHOP induction chemotherapy in very elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma : Consortium for improving survival of lymphoma study （CISL）. Eur J Haematol. 2015 ; 94 （6） : 504-10. （3iiiDiv）
6）Gimeno E, et al. Intermediate dose of nonpegylated liposomal doxorubicin combination （R-CMyOP）as first line chemotherapy for frail elderly patients with aggressive lymphoma. Leuk Res. 2011 ; 35 （3） : 358-62. （3iiiDiv）
7）Musolino A, et al. Activity and safety of dose-adjusted infusional cyclophosphamide, doxorubicin, vincris-tine, and prednisone chemotherapy with rituximab in very elderly patients with poor-prognostic untreated diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma. Cancer. 2011 ; 117 （5） : 964-73. （3iiiDiv）
8）Fields PA, et al. De novo treatment of diffuse large B-cell lymphoma with rituximab, cyclophosphamide, vincristine, gemcitabine, and prednisolone in patients with cardiac comorbidity : a United Kingdom National Cancer Research Institute trial. J Clin Oncol. 2014 ; 32 （4） : 282-7. （3iiiDiv）
9）Weidmann E, et al. Phase II study of bendamustine in combination with rituximab as first-line treatment in patients 80 years or older with aggressive B-cell lymphomas. Ann Oncol. 2011 ; 22 （8） : 1839-44. （3iiiDiv）
10）Wildiers H, et al. International Society of Geriatric Oncology consensus on geriatric assessment in older patients with cancer. J Clin Oncol. 2014 ; 32 （24） : 2595-603.

 

CQ6 初回化学療法で奏効を得たDLBCLに対して引き続き自家造血幹細胞移植併用大量化学療法による地固め療法を行うことは勧められるか

推奨グレード
カテゴリー4

若年者高リスク群（IPI：High/Intermediate，High）においてもエビデンスは不十分であり，一般診療として行うことは勧められない。実施する場合は臨床試験として実施することが望ましい。

推奨グレード
カテゴリー4

高齢者および若年者低リスク群（IPI：Low，Low/Intermediate）には推奨されない。

解説

　自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation：HDC/AHSCT）が実施可能な対象は若年者（65歳以下）であり，高齢者には推奨されない。国際予後指標（International Prognostic Index：IPI）低リスク群（Low，Low/Intermediate）では，標準的化学療法R-CHOP療法（R，CPA，DXR，VCR，PSL）の4年全生存割合（OS）は80％以上と良好であり1），初回治療奏効後に組み込んだ（up front）HDC/AHSCTは推奨されない。一方，初回治療の地固めとしてHDC/AHSCTを検討する場合には，若年者IPI高リスク群（High/Intermediate，High）が妥当であることが報告された2）。リツキシマブ（R）導入以前の比較試験においては，HDC/AHSCTの有効性が示された試験3, 4）と有効性が示されなかった試験5, 6）があり，有効性に関しての一定した結論は得られていなかった。
　R導入後には，中間解析も含めると4つの第Ⅲ相比較試験の結果が発表されている7-10）。2つの試験では2年無増悪生存割合（PFS）でup front HDC/AHSCTの成績が優れているとの結果であったが9, 10），2つの試験においては優位性が示されなかった7, 8）。いずれの試験においてもOSでの有用性は示されていない。しかし探索的なサブグループ解析で，IPI-highリスク群は2年PFS，OSが優れているとの結果が示されており9），HDC/AHSCTにより成績の向上が期待できる患者群の存在が示唆されている。
　以上より，若年者高リスク群に対してもup front HDC/AHSCTは未だ標準治療とは言えず，臨床試験での実施が推奨される。

参考文献

1）Sehn LH, et al. The revised International Prognostic Index （R-IPI） is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007 ; 109 （5） : 1857-61. （3iA/3iDiii）
2）Shipp MA, et al. International Consensus Conference on High-Dose Therapy with Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphomas : report of the jury. J Clin Oncol. 1999 ; 17 （1） : 423-9.
3）Haioun C, et al. Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin’s lymphoma : final analysis of the prospective LNH87-2 protocol--a groupe d’Etude des lymphomes de l’Adulte study. J Clin Oncol. 2000 ; 18 （16） : 3025-30. （1iiDiii/1iiA）
4）Milpied N, et al. Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. N Engl J Med. 2004 ; 350 （13） : 1287-95. （1iiDi/1iiA）
5）Gisselbrecht C, et al. Shortened first-line high-dose chemotherapy for patients with poor-prognosis aggressive lymphoma. J Clin Oncol. 2002 ; 20 （10） : 2472-9. （1iiDi/1iiA）
6）Verdonck LF, et al. Comparison of CHOP chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for slowly responding patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995 ; 332 （16） : 1045-51. （1iiA）
7）Le Gouill S, et al. First-line rituximab （R） high-dose therapy （R-HDT） versus R-CHOP14 for young adults with diffuse large B-cell lymphoma : Preliminary results of the GOELAMS 075 prospective multicenter randomized trial. J Clin Oncol （ASCO Meeting Abstracts）. 2011 ; 29 : 8003. （1iiDi/1iiA）
8）Schmitz N, et al. Conventional chemotherapy （CHOEP-14） with rituximab or high-dose chemotherapy （MegaCHOEP） with rituximab for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma : an open-label, randomised, phase 3 trial （DSHNHL 2002-1）. Lancet Oncol. 2012 ; 13 （12） : 1250-9. （1iiDi/1iiA）
9）Stiff PJ, et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2013 ; 369 （18） : 1681-90. （1iiDiii/1iiA）
10）Chiappella A, et al. Rituximab-dose-dense chemotherapy with or without high-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma （DLCL04） : final results of a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2017 ; 18 （8） : 1076-88. （1iiDiii/1iiA）

 

CQ7 再発・再燃DLBCLに対して自家造血幹細胞移植併用大量化学療法は勧められるか

推奨グレード
カテゴリー1

若年者（65歳以下）で救援療法に奏効（完全奏効＋部分奏効）が認められる場合には，自家造血幹細胞移植併用大量化学療法を実施することが推奨される。

解説

　再発・再燃DLBCLに対して通常の救援療法単独での長期予後は満足すべきものではなく，救援療法に引き続く地固め療法としての自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation：HDC/AHSCT）による長期予後成績の改善が試みられてきた1）。
　DLBCLを主体とする再発・再燃中高悪性度リンパ腫に対して，HDC/AHSCTの優位性を示した比較試験はPARMA試験である2）。DHAP療法（DEX，CDDP，AraC）2コース後に奏効を認めた患者を，さらに4コースのDHAPと放射線治療を実施する群とHDC/AHSCTと放射線療法を実施する群に割り付けを行い比較した。5年全生存割合（OS），無イベント生存割合（EFS）ともにHDC/AHSCT群が優れていた。
　リツキシマブ（R）導入後のHDC/AHSCTの有無に関する比較試験は実施されていないが，診断後12カ月以降の再発患者に関しては，初回治療のR使用の有無は無イベント生存期間に影響を及ぼさず，R導入後においても再発・再燃DLBCLに対してのHDC/AHSCTの実施は推奨される3）。
　以上より，HDC/AHSCTの対象となる65歳以下の再発・再燃DLBCLに対しては，救援療法に奏効（完全奏効＋部分奏効）が認められる場合には，HDC/AHSCTを実施することが推奨される。

参考文献

1） Philip T, et al. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation after failure of conventional chemotherapy in adults with intermediate-grade or high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1987 ; 316（24）: 1493-8.（3iiDii）
2） Philip T, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995 ; 333 （23） : 1540-5. （1iiDi/1iiA）
3） Gisselbrecht C, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010 ; 28 （27） : 4184-90. （1iiDiv/2A）

 

CQ8 再発・再燃DLBCLに対して同種造血幹細胞移植の適応はあるか

推奨グレード
カテゴリー2B

自家造血幹細胞移植併用大量化学療法後の再発・再燃患者に対して同種造血幹細胞移植は考慮されるべき治療選択の一つだが，臨床試験での実施が推奨される。

解説

　再発・再燃DLBCLに対しては，同種造血幹細胞移植（以下，同種移植）ではなく，まずは自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation：HDC/AHSCT）の適応が考慮される。HDC/AHSCT後の再発・再燃は絶対的予後不良であり，何らかの臨床試験による治療法が推奨されるが，その選択肢の一つに同種移植が挙げられる。また，自家末梢血幹細胞採取が不良な患者においても，同種移植が治療選択の一つとして考慮されるが，この場合にも臨床試験としての実施が推奨される。
　DLBCLに対する同種移植に関する大規模な前方視的試験のデータは乏しく，多くは後方視的解析である。従来の骨髄破壊的同種移植は，再発は少ないものの，非再発治療関連死亡が50％と多いため，HDC/AHSCTに対する優位性は示されていない1, 2）。治療関連死亡を減らすため，HDC/AHSCT後の再発患者に対して骨髄非破壊的同種移植を実施した症例の多施設および登録データによる後方視的解析では，非再発治療関連死亡が約30％，生存割合（OS）が37～54％と報告されている3-5）。これらの結果からは，骨髄非破壊的同種移植により長期生存が得られる患者群が存在することが示唆される。
　以上より，HDC/AHSCT後の再発患者に対して同種移植は考慮されるべき治療選択の一つであるが，臨床試験での実施が推奨される。

参考文献

1）Aksentijevich I, et al. Clinical outcome following autologous and allogeneic blood and marrow transplantation for relapsed diffuse large-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 ; 12 （9） : 965-72. （3iiiA）
2）Peniket AJ, et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma : allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant. 2003 ; 31 （8） : 667-78. （3iiA）
3）Thomson KJ, et al. Favorable long-term survival after reduced-intensity allogeneic transplantation for multiple-relapse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2009 ; 27 （3） : 426-32. （3iiiDiii/3iiiA）
4）van Kampen RJ, et al. Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation : an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry. J Clin Oncol. 2011 ; 29 （10） : 1342-8. （3iiA）
5）Fenske TS, et al. Allogeneic transplantation provides durable remission in a subset of DLBCL patients relapsing after autologous transplantation. Br J Haematol. 2016 : 174 （2） : 235-48. （3iDiv）

 

CQ9 節外性リンパ腫など治療上の特別な配慮が必要なDLBCLの病態・病型には何があるか

推奨グレード
カテゴリー2A

原発性中枢神経系DLBCLに対してはメトトレキサート大量療法を基盤とする化学療法を先行し，引き続き全脳照射を行う治療が推奨される。ただし高齢者では全脳照射による遅発性中枢神経障害のリスクに注意を要する。精巣原発DLBCLに対しては中枢神経系および精巣の再発予防法を併用することが推奨される（CQ3）。

解説

　DLBCLにはいくつかの亜型や類縁病型がある。また，WHO分類（2017）では規定されない節外性DLBCLの中には特徴的な病態を示すものがある。これらのうち一部については治療上の特別な配慮が必要である。原発性中枢神経系DLBCLでは中枢神経系への薬剤移行などを考慮して，メトトレキサート（MTX）大量療法を基盤とする化学療法を先行し，引き続き全脳照射を行う治療が推奨される1-3）。ただし高齢者では全脳照射による遅発性中枢神経障害の発生を軽減するため，初発時の治療として導入化学療法後に完全奏効が得られた患者については，全脳照射を減量ないし待機とした治療法を考慮する4-6）。原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫ではDA-EPOCH-R療法（ETP，PSL，VCR，CPA，DXR，R）の良好な第Ⅱ相試験の治療成績が報告されており7），化学療法後の放射線照射の省略を含めその治療成績の向上が図られる可能性があるが，R-CHOP療法（R，CPA，DXR，VCR，PSL）と比較した試験は行われておらず優位性が確立しているわけではない。CD5陽性DLBCLや血管内大細胞型B細胞リンパ腫は，通常のDLBCLと比較して中枢神経系再発リスクが高いことが示唆されている8, 9）。精巣原発DLBCLでは中枢神経系および対側精巣での再発を予防するために，R-CHOPに加えて予防的な抗がん剤の髄腔内投与と健側を含む精巣への放射線照射が推奨される（CQ3）。胃原発DLBCLについてはCQ10で解説する。
　これら以外の節外性DLBCL，および総論でDLBCLとして取り扱うと記載したものについてはDLBCLガイドラインに従うことを推奨する。

参考文献

1） Glass J, et al. Preirradiation methotrexate chemotherapy of primary central nervous system lymphoma : long-term outcome. J Neurosurg. 1994 ; 81 （2） : 188-95. （3iiDi）
2） O’Brien PC, et al. Combined-modality therapy for primary central nervous system lymphoma : long-term data from a Phase Ⅱ multicenter study （Trans-Tasman radiation Oncology Group）. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 ; 64 （2） : 408-13. （3iiiA）
3） Hiraga S, et al. Rapid infusion of high-dose methotrexate resulting in enhanced penetration into cerebrospinal fluid and intensified tumor response in primary central nervous system lymphomas. J Neurosurg. 1999 ; 91 （2） : 221-30. （3iiiA）
4） Abrey LE, et al. Long-term survival in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 1998 ; 16 （3） : 859-63. （3iiB）
5） Zhu JJ, et al. High-dose methotrexate for elderly patients with primary CNS lymphoma. Neuro Oncol. 2009 ; 11 （2） : 211-15. （3iiDiii）
6） Jahnke K, et al. High-dose methotrexate toxicity in elderly patients with primary central nervous system lymphoma. Ann Oncol. 2005 ; 16 （3） : 445-49. （3iiiDiv）
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8） Miyazaki K, et al. Dose-Adjusted （DA）- EPOCH-R with High-Dose Methotrexate for Newly Diagnosed CD5-Positive Diffuse Large B-Cell Lymphoma （CD5+DLBCL） : Interim Results from a Phase II Study. Blood. 2016 ; 128 : Abstract #3029 （3iiiA/3iiiDiii）
9） Shimada K, et al. Central nervous system involvement in intravascular large B-cell lymphoma : a retrospective analysis of 109 patients. Cancer Sci. 2010 ; 101 （6） : 1480-6. （3iiiDi）

 

CQ10 胃原発DLBCLの治療方針は何が勧められるか

推奨グレード
カテゴリー2A

胃DLBCLについては消化管原発悪性リンパ腫のLugano病期分類（1994）に基づく病期分類を行い，限局期と進行期に区分して取り扱う。治療としてはDLBCLで推奨される治療法が推奨される。

解説

　消化管悪性リンパ腫の臨床病期分類としては，Ann Arbor分類に加えて消化管原発悪性リンパ腫のLugano病期分類（1994）が用いられる1）。胃原発DLBCLについては消化管原発悪性リンパ腫のLugano分類（1994）でのⅠ期，およびⅡ1期を限局期として取り扱う。
　リツキシマブ（R）導入前に施行された，限局期胃DLBCLに対して外科手術，外科手術と放射線治療，外科手術と化学療法，および化学療法を比較するランダム化比較試験では，化学療法が全生存期間で優れ，かつ外科手術を含む治療法よりも治療関連死亡（TRM）が少ないことが報告された2）。また外科手術は行わずにCHOP療法（CPA，DXR，VCR，PSL）に引き続いてinvolved field radiotherapy（IFRT）を行う治療について，良好な生存期間と胃穿孔・消化管出血など重篤な有害事象の頻度が低いことが報告された3, 4）。このため現在では胃切除術を行わずに化学療法，ないしは化学療法に引き続いて放射線療法を行う胃温存療法が標準治療と考えられる。R導入後では後方視的な検討によってR-CHOP療法もしくはR-CHOP療法に引き続いてIFRTを行う治療法によって良好な生存期間が報告されている5, 6）。限局期DLBCLに対するR-CHOP療法とCHOP療法の比較試験はないが，限局期DLBCLと同様に，限局期胃DLBCLに対してもR-CHOP療法3コースに引き続いてIFRTを行うcombined modality treatment（CMT），あるいはR-CHOP療法6～8コースが推奨される。
　消化管原発悪性リンパ腫のLugano病期分類（1994）でのⅡ2期以上が該当する進行期胃DLBCLに対しては，進行期DLBCLと同様にR-CHOP療法6～8コースが推奨される。
　ただし，胃病変局所からの出血や深い潰瘍性病変を認める場合は，R-CHOP療法などの化学療法開始後に大量出血や胃穿孔，狭窄による通過障害を併発するリスクが高くなるため，この点への注意が必要なことと緊急外科手術を要する状況が起こり得ることを患者・家族に十分に説明しておく必要がある。

参考文献

1） Rohatiner A, et al. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma. Ann Oncol. 1994 ; 5 （5） : 397-400.
2） Aviles A, et al. The role of surgery in primary gastric lymphoma : results of a controlled clinical trial. Ann Surg. 2004 ; 240 （1） : 44-50. （1A）
3） Ishikura S, et al. Japanese multicenter phase II study of CHOP followed by radiotherapy in stage I-II, diffuse large B-cell lymphoma of the stomach. Cancer Sci. 2005 ; 96 （6） : 349-52. （2A）
4） Koch P, et al. Treatment results in localized primary gastric lymphoma : data of patients registered within the German multicenter study （GIT NHL 02/96）. J Clin Oncol. 2005 ; 23 （28） : 7050-9. （2A）
5） Wohrer S, et al. Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone （R-CHOP）for treatment of early-stage gastric diffuse large B-cell lymphoma. Ann Oncol. 2004 ; 15 （7） : 1086-90. （3iiiA）
6） Tanaka T, et al. Retrospective analysis of primary gastric diffuse large B cell lymphoma in the rituximab era : a multicenter study of 95 patients in Japan. Ann Hematol. 2012 ; 91 （3） : 383-90. （3iiiA）

 

CQ11 DLBCLに対して初回治療中間でのPET検査（interim PET）は予後予測に有用か

推奨グレード
カテゴリー2B

Interim PET陰性の場合は予後良好であるが，陽性であっても予後不良とは限らないため予後予測における有用性は限定的である。一般診療として推奨できるだけのエビデンスは不十分であり，臨床試験での実施が推奨される。

解説

　治療後のPETの結果が予後を反映することが報告されてから1），interim PETの有用性を検討した研究がDLBCLにおいても行われてきた。主にリツキシマブ（R）導入以前の後方視的検討では予後予測に有効であるとの報告2-4）があるが，近年の前方視的検討ではPET陰性の場合は予後が良好であるもののPET陽性の場合の予後は必ずしも不良ではないとするものが多い5-8）。これらの報告では，陰性適中率は70～88％と高いものの陽性適中率は30～50％しかないとされている。Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerのグループが行った，R-CHOP-14療法（R，CPA，DXR，VCR，PSL）4コース後にinterim PETが陽性の場合は生検を，さらに生検で陽性であった場合は自家造血幹細胞移植併用大量化学療法を行うという前方視的試験では，PET陽性の38例のうち33例が生検で陰性で，PET陰性群と陽性群では生存に差はなかったとされている9）。このように陽性適中率が低い理由については，Rを含んだ化学療法では治療後期に奏効する場合もあること，抗体薬による局所の炎症の亢進により偽陽性となる場合があることなどが考えられている。一般的にPETの評価は視覚的になされるため，解釈にばらつきが生じる可能性がある。Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte（GELA）が行ったR-CHOP-14療法とR-ACVBP療法（R，DXR，CPA，VDS，BLM，PSL）のランダム化第Ⅱ相試験ではStandard Uptake Value（SUV）の低下率で定量的に評価する検討がなされた。そこでは視覚的評価では陰性群と陽性群で生存に差はなかったものの，低下率を用いた定量的評価では有意な差が認められたとされている10）。しかしこの試験のPETは統一された条件下での中央判定により行われたものであり，SUV値による判定をそのまま一般診療に適用することはできない。
　以上，interim PETは陰性の場合は予後良好である可能性があるが，陽性適中率が低いため陽性の場合が予後不良であるとは限らない。
　また，ドイツのグループが行った，R-CHOP療法2コース後のinterim PET陽性の場合に同じ治療を8コースまで繰り返すか，強力な化学療法を行うかというランダム化比較試験では，治療を変更しても予後が改善しなかったことが示されており11），interim PETが陽性であっても治療を変更することは，臨床試験以外の一般診療では推奨されない。

参考文献

1） Spaepen K, et al. Prognostic value of positron emission tomography （PET） with fluorine-18 fluorodeoxyglucose （［18F］ FDG） after first-line chemotherapy in non-Hodgkin’s lymphoma : is ［18F］ FDG-PET a valid alternative to conventional diagnostic methods? J Clin Oncol. 2001 ; 19 （2） : 414-9. （3iDiii）
2） Spaepen K, et al. Early restaging positron emission tomography with （18） F-fluorodeoxyglucose predicts outcome in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 2002 ; 13 （9） : 1356-63. （3iDiii）
3） Haioun C, et al. ［18F］ fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography （FDG-PET） in aggressive lymphoma : an early prognostic tool for predicting patient outcome. Blood. 2005 ; 106 （4） : 1376-81. （3iDi）
4） Mikhaeel NG, et al. FDG-PET after two to three cycles of chemotherapy predicts progression-free and overall survival in high-grade non-Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2005 ; 16 （9） : 1514-23. （3iDi）
5） Cashen AF, et al. 18F-FDG PET/CT for early response assessment in diffuse large B-cell lymphoma : poor predictive value of international harmonization project interpretation. J Nucl Med. 2011 ; 52 （3） : 386-92. （3iDiii）
6） González-Barca E, et al. Predictive value of interim 18F-FDG-PET/CT for event-free survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma homogenously treated in a phase II trial with six cycles of R-CHOP-14 plus pegfilgrastim as first-line treatment. Nucl Med Commun. 2013 ; 34 （10） : 946-52. （3iiiDi）
7） Carr R, et al. Prospective international cohort study demonstrates inability of interim PET to predict treatment failure in diffuse large B-cell lymphoma. J Nucl Med. 2014 ; 55 （12） : 1936-44. （3iiiDi）
8） Mamot C, et al. Final Results of a Prospective Evaluation of the Predictive Value of Interim Positron Emission Tomography in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With R-CHOP-14 （SAKK 38/07）. J Clin Oncol. 2015 ; 33 （23） : 2523-9. （3iiiDi）
9） Moskowitz CH, et al. Risk-adapted dose-dense immunochemotherapy determined by interim FDG-PET in Advanced-stage diffuse large B-Cell lymphoma. J Clin Oncol. 2010 ; 28 （11） : 1896-903. （3iiiDiii）
10） Casasnovas RO, et al. SUVmax reduction improves early prognosis value of interim positron emission tomography scans in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2011 ; 118 （1） : 37-43. （3iiiDiii）
11） Duehrsen U, et al. Positron Emission Tomography （PET） Guided Therapy of Aggressive Lymphomas - a Randomized Controlled Trial Comparing Different Treatment Approaches Based on Interim PET Results （PETAL Trial）. Blood. （ASH Meeting Abstracts）. 2014 ; 623 : 391. （1iiDiii）

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