造血器腫瘍診療ガイドライン

Ⅱ章 リンパ腫

Ⅱ リンパ腫

5 びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫
(diff use large B-cell lymphoma, not otherwise specifi ed:DLBCL,NOS)
総論

 WHO 分類(2008)1)におけるびまん性大細胞型B 細胞リンパ腫(Diff use large B-cell lymphoma, not otherwise specifi ed:DLBCL,NOS)は,本邦の全NHL のうち3 割強を占める2),もっとも発生頻度の高い病型である。DLBCL としての初発例の他に,他の低悪性度B 細胞リンパ腫から組織学的進展する例もあり,さまざまな病態を示す不均一な疾患群である。形態学的,分子学的,免疫組織学的に種々のバリアントもしくはサブグループに分類されるが,現在のところそれらによる治療の層別化は,一般的に行われていない。
 本項では,DLBCL,NOS に加え,DLBCL の亜型(subtype)のうちT 細胞/組織球豊富型大細胞型B 細胞リンパ腫(T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma),皮膚原発びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫-下肢型(Primary cutaneous DLBCL, leg type),および加齢性EBV 陽性びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫(EBV positive DLBCL of the elderly),さらに類縁の病型である原発性縦隔大細胞型B 細胞リンパ腫(Primary mediastinal large-B cell lymphoma),血管内大細胞型B 細胞リンパ腫(Intravascular large B-cell lymphoma),慢性炎症に伴うびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL associated with chronic infl ammation),リンパ腫様肉芽腫症(Lymphomatoid granulomatosis),ALK 陽性大細胞型B 細胞リンパ腫(ALK positive LBCL)をまとめて DLBCL として取り扱う。
 病期分類にはAnn Arbor 分類3)が,予後予測モデルとしては国際予後指標4)が広く用いられている。治療の効果判定には「NHL の効果判定規準の標準化国際ワークショップレポート」5)が用いられていきたが,近年のFDG-PET の普及度と有用性を受けて,効果判定へFDG-PET を導入した「改訂版NHL の効果判定規準の標準化国際ワークショップレポート」6)が,広く用いられている。


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アルゴリズム

 放射線療法の適応を考慮する場合,Ⅱ期では病変が連続性に存在して1 照射野として治療可能であることが必要である。よってここでの限局期は,Ann Arbor 分類での臨床病期I および連続性Ⅱ期を指す。
 大規模なランダム化比較試験の結果により,限局期DLBCL に対する標準治療はCHOP 療法(CPA, DXR, VCR, PSL)3 コースに引き続いてinvolved-field radiotherapy(IFRT)を行うcombinedmodality treatment(CMT)であった1)。なお,bulky mass を有する例はCHOP 療法3コースとIFRT とのCMT は推奨されない。リツキシマブ(R)導入後は,bulky mass(最大腫瘍径が10 cm を超える,または縦隔病変の最大横径が最大胸郭内径の1/3 以上)を有しない限局期DLBCL に対してはR-CHOP 療法3 コースとIFRT のCMT,あるいはR-CHOP 療法6~8 コースが,bulky mass を有する場合はR-CHOP 療法6~8 コースが推奨される2)3)。R-CHOP 療法3コースとIFRT のCMT と,R-CHOP 療法6~8 コースを使い分ける明確な指標はなく,6~8 コースの化学療法の適否可能性を考慮して治療を選択する(CQ2)。化学療法の適応が困難な場合は,IFRT を行う。


 化学療法後の地固め療法としての放射線照射については,8 コースのCHOP 療法後に30 Gy のIFRT を行っても生存が改善しないという比較試験が報告されている4)。しかし, 大規模な後方視的解析では,限局期のみでなく進行期でも放射線照射が行われた例では生存が改善しており5),治療前に病変が存在していた部位,特にbulky mass の場合には,化学療法後にIFRT(従来の領域またはそれ以下)を考慮してもよいと考えられる。
 治療後に完全奏効(complete response : CR)へ至った例では無治療で経過観察する。部分奏効(partial response : PR)までの効果しか得られなかった場合,IFRT の後に照射部位に病変が残存し,総照射線量が40 Gy 未満の場合は,計50 Gy 程度までの追加のIFRT を行う。R-CHOP 療法6~8 コース後PR で残存病変が1 照射野に限局している場合,IFRT を行う。SD,PD で救援化学療法の実施が困難な場合はIFRT を行い,それ以外では救援化学療法を行う。
 CD20 陽性の進行期DLBCL に対する化学療法は,大規模な比較試験の結果により6~8 コースのR-CHOP 療法が標準治療である6)7)CQ1, CQ3, CQ4)。6 コースと8 コースを使い分けるエビデンスや規準はなく,化学療法の適否可能性を考慮してコース数を決定する(CQ4)。化学療法後に放射線照射を追加することで全生存が改善する可能性があるため5),治療前に病変が存在していた部位,特にbulky mass が存在していた部位へは,化学療法後にIFRT を考慮してもよい。
 R-CHOP 療法後にCR となった場合,R 維持療法による生存割合改善のデータは存在しないため,無治療経過観察とする8)。若年者でIPI のHigh-Intermediate, High risk 群では自家造血幹細胞移植併用大量化学療法(high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation : HDC/AHSCT)による地固め療法により予後が改善する可能性があるが9),一般診療として推奨できるだけのエビデンスは不十分であり,実施する場合は適切に計画された臨床試験のもとで行う必要がある。その場合は,臨床試験の計画書で定められた治療レジメンを行う(CQ7)。


 PR までの効果しか得られず,残存病変が1 照射野に限局しており救援療法の実施が困難な場合は,IFRT を行う。
 再発・再燃DLBCL に対しては,若年者(65 歳以下)で救援療法により奏効(CR,PR)が得られる場合には,HDC/AHSCT を実施することが推奨される(CQ8)。
 初回治療不応/ 再発のDLBCL に対してはHDC/AHSCT 以外のエビデンスが存在しないため,各救援化学療法の優劣は明らかではなく,レジメンは以下のいずれかが選択される。
 HDC/AHSCT 後の再発・再燃例に対して同種造血幹細胞移植は考え得る治療選択の一つであるが,治療関連死亡が多く,有用性を示すエビデンスが乏しいため,臨床試験での実施が推奨される(CQ9)。

救援化学療法
DHAP 療法(DEX, CDDP, AraC)(+R)10)11)
(R-)ESHAP 療法(mPSL, ETP, AraC, CDDP)12)
(R-)ICE 療法(IFM, CBDCA, ETP)13)
CHASE(R)療法(CPA, AraC, DEX, ETP)14)
Dose adjusted( DA)-EPOCH(-R)療法(ETP, PSL, VCR, CPA, DER)15)
MINE 療法(MIT, IFM, メスナ,ETP)16)
GDP 療法(Gem, DEX, CDDP)17)


[参考文献]

1) Miller TP, et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1998 ; 339( 1) : 21-6.(1iiA)
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CQ 1DLBCL に対する化学療法にリツキシマブの併用は必要か
推奨グレード
カテゴリー1

DLBCL に対して化学療法を行う場合,リツキシマブの併用が推奨される。進行期DLBCL に対する化学療法としては,R-CHOP 療法が推奨される。

[解 説]

 抗CD20 抗体製剤のリツキシマブ(R)が臨床に導入されて以来,ほとんどの例でCD20 抗原を発現しているDLBCL に対して,R 併用化学療法の開発が進んだ。フランスのGroupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte(GELA)は,初発の60 歳以上の患者を対象としたCHOP 療法とR-CHOP 療法の第Ⅲ相比較試験を行い,無イベント生存期間(EFS),全生存期間(OS),完全奏効割合で有意にR-CHOP 療法が上回っていたという結果を報告した1)。ドイツを中心とした研究グループからは若年者,IPI の予後因子数が0 または1,bulky mass を有するⅠ期またはⅡ~Ⅳ期の初発の患者を対象とした,CHOP(またはCHOP 類似)療法と,R-CHOP(またはR-CHOP 類似)療法との比較試験が報告された。ここでも,EFS とOS がR-CHOP 療法で有意に上回っていたという結果であった2)。ドイツのGerman High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Groupは,初発の高齢者DLBCL 患者を対象にCHOP 療法の治療間隔を短縮したCHOP-14 療法 6 コースまたは8 コース,それにR の併用の有無を比較した試験を行い,EFS とOS がR を併用したレジメンで有意に改善したと報告した3)。これらの結果より,DLBCL に対して化学療法を行う場合はR を併用することが推奨される。
 R 導入前にさまざまな多剤併用化学療法がアグレッシブ リンパ腫に対して開発された。しかしアメリカで初発の進行期アグレッシブ リンパ腫を対象としたCHOP 療法とm-BACOD 療法(MTX, BLM, DXR, CPA, VCR, DEX),ProMACE-CytaBOM 療法(PSL, DXR, CPA, ETP, AraC, BLM, VCR, MTX),MACOP-B 療法(MTX, DXR, CPA, VCR, PSL, BLM,)の大規模な比較試験が行われ,無病生存期間(DFS)とOS は4 群の間で差はみられず,致死的な毒性はCHOP 療法で有意に少なかったことが報告された4)。他にも初発のアグレッシブ リンパ腫を対象としたCHOP 療法とm-BACOD 療法,MACOP-B 療法を比較した試験が報告されているが,いずれも生存期間でCHOP 療法を上回るものではなかった5)6)。これらの試験の結果より,初発の進行期アグレッシブ リンパ腫に対する標準的な化学療法レジメンはCHOP 療法であると結論づけられており,R と併用される化学療法としてはCHOP 療法が標準的である。なお,R-CHOP 療法が奏効した後のR 維持療法は,行っても生存が延長しないため不要である7)


[参考文献]

1) Coiffi er B, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diff use large-B-cell lymphoma. N Engl. J Med. 2002 ; 346( 4) : 235-42.(1iiDi/1iiA
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4) Fisher RI, et al. Comparison of a standard regimen( CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1993 ; 328( 14) : 1002-6.(1iiA)
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7) Habermann TM, et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006 ; 24( 19) : 3121-7.(1iiDi)


CQ 2初発限局期DLBCL に対する標準治療は何が推奨されるか
推奨グレード
カテゴリー2A

R-CHOP 療法を3 コース行った後にIFRT を追加するcombined modality treatment が推奨される。

推奨グレード
カテゴリー1

R-CHOP 療法6~8 コースが推奨される。

[解 説]

 限局期はAnn Arbor 分類での臨床病期Ⅰおよび連続性Ⅱ期に該当する。放射線療法の適応を考慮する場合,Ⅱ期では病変が連続性に存在して1 照射野として治療可能であること,すなわちcontiguous stage Ⅱであることが必要である。
 リツキシマブ(R)導入以前にいくつかの大規模ランダム化比較試験が行われた。Southwest Oncology Group(SWOG)で行われたS8736 試験ではCHOP 療法 8 コースと,CHOP 療法3 コースに引き続いてIFRT を行うCMT が比較され,無増悪生存期間(PFS)および全生存期間(OS)でCHOP 療法3 コース+IFRT の成績が有意に良好であった1)。一方GELA では高齢者限局期アグレッシブ リンパ腫を対象としたCHOP 療法4 コース+ IFRT とCHOP 療法4 コースのランダム化第Ⅲ相試験が行われたが,無イベント生存期間(EFS)およびOS において両群に有意差を認めなかった2)。GELA では若年限局期アグレッシブ リンパ腫を対象にして,CHOP 療法3 コース+ IF-RT と治療強度を高めた併用化学療法であるACVBP 療法(DXR, CPA, VDS, BLM, PSL)とのランダム化第Ⅲ相試験が行われ,ACVBP 療法が勝ることが報告された3)。しかし,ACBVP 療法は治療強度が高く高毒性である。
 R 導入後に行われた限局期DLBCL に対する大規模試験の報告は乏しい。SWOG はstage-modified IPI で1 つ以上の予後因子を有する限局期DLBCL を対象にして,R-CHOP 療法3 コースと放射線治療併用療法の第Ⅱ相試験を施行して良好な治療成績を報告した4)。MabThera International Trial (MInT)は若年低リスクDLBCL を対象に施行された,R 併用化学療法6 コースとR 非併用化学療法のランダム化比較試験である。この試験では臨床病期Ⅰ/Ⅱ期の限局期症例が72%含まれていたが,R 併用化学療法がR 非併用化学療法にEFS,OS で優った5)。なお本試験ではbulky mass や節外病変部位に対して放射線療法が施行された。
 以上から限局期DLBCL に対してはR-CHOP 療法3 コース+IFRT のCMT, あるいはR-CHOP療法6~8 コースが推奨される治療法である。


[参考文献]

1) Miller TP, et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1998 ; 339(1) : 21-6.(1iiA)
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5) Pfreundschuh M, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma : a randomised controlled trial by the MabThera International Trial( MInT) Group. Lancet Oncol. 2006 ; 7( 5) : 379-91.(1iiDi/1iiA


CQ 3進行期DLBCL に対してdose intensified therapyは推奨されるか
推奨グレード
カテゴリー4

R-CHOP 療法の強度を高めても予後は改善しないため,dose intensified therapy は推奨されない。

[解 説]

 CHOP 療法は,ドキソルビシン(DXR)やシクロホスファミド(CPA)の用量が予後と相関することが知られている1)。そこで,それらの薬剤の用量を増やしたり治療間隔を短縮したdose intensified therapy の有用性が検討されてきたが,初発のアグレッシブ リンパ腫を対象とした複数の比較試験で同様の結果が示されておらず,CHOP 療法の強度を高めたdose intensified therapy の有用性は明確にはされていない2)~4)。DLBCL に対してリツキシマブ(R)併用化学療法が標準治療となってからのdose intensified therapy に関する検討は,イギリスとフランスより報告されているR-CHOP-21 療法とR-CHOP-14 療法の比較試験がある。前者は初発の若年者,高齢者とも対象とした試験であるが,全生存期間で両群に差はみられなかった5)。後者は60 歳以上の初発の高齢者を対象とした試験で,中間解析ではあるが,そこでも無イベント生存期間(EFS)と全生存期間(OS)で両群に差はみられなかった6)。これらのことより,R-CHOP 療法の強度を高める治療は推奨されない。


[参考文献]

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CQ 4進行期DLBCL に対するR-CHOP 療法におけるCHOP 療法の至適コース数は何コースか
推奨グレード
カテゴリー2A

標準的なR-CHOP 療法のコース数は6~8 コースであるが,6 コースと 8 コースの差は不明である。

[解 説]

 CHOP 療法(CPA, DXR, VCR, PSL)は1960 年代に開発された併用化学療法レジメンであるが,原法はCHOP 療法を完全奏効まで行い,奏効となった後にCOP 療法(CPA, VCR, PSL)またはOAP 療法(VCR, AraC, PSL)による維持療法を3~4 週毎に18 カ月間行うというものであった1)。当初は心毒性を考慮しドキソルビシン(DXR)の総投与量によりコース数が規定されていたが1)2),その後, 病変が消失してから2 コース追加・最大6 コースまで,または8 コースのセットの治療として行われるようになった3)4)。CHOP 療法(R-CHOP 療法)が標準治療であると決定づけた比較試験では,CHOP 療法(R-CHOP 療法)は8 コースで行われているが,明確な根拠はない。DLBCLに対する標準治療のR-CHOP-21 療法では,6 コースと8 コースを比較したエビデンスは存在しないため,至適コース数は未確定である。


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CQ 5DLBCL では中枢神経系再発予防のための髄注は必要か
推奨グレード
カテゴリー2A

精巣原発のDLBCL では,中枢神経系再発予防のためR-CHOP 療法に予防的髄注を併用することが推奨される。

推奨グレード
カテゴリー2B

進行期,骨髄浸潤陽性,節外病変を多数有するIPI 高リスク例,副鼻腔原発のDLBCL 例では,髄注を併用することで中枢神経系再発の頻度が下がる可能性があるが,有用性が確立しているわけではない。

[解 説]

 精巣原発のDLBCL に関しては,International Extranodal Lymphoma Study Group により大規模な後方視的解析が報告され,373 例のうち52%が再発し,10 年までの累積の中枢神経系再発は15%であった1)。同グループは,病期Ⅰ~Ⅱ期の初発の精巣原発DLBCL 患者に対して,R-CHOP療法6~8 コースに4 回のメトトレキサートの髄注,対側精巣への放射線照射(Ⅱ期の例では,リンパ節病変の領域にも照射)を併用するという前方視的第Ⅱ相試験を行い,5 年の累積中枢神経系再発割合が6%という結果を報告した2)。これらの結果より,精巣原発のDLBCL に対しては予防的髄注と放射線照射の併用が推奨される。
 DLBCL では,2~10%に中枢神経系再発が起こるとされている3)~6)。骨髄,副鼻腔,眼窩,骨/椎体,末梢血に病変を有する例は予防的に髄注を行うと中枢神経系再発の頻度が下がる可能性はあるが,定まった見解はない7)8)


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6) Bernstein SH, et al. Natural history of CNS relapse in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma : a 20-year follow-up analysis of SWOG 8516--the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol. 2009 ; 27( 1) : 114-9.(3iiiD)
7) Arkenau HT, et al. The role of intrathecal chemotherapy prophylaxis in patients with diff use large B-cell lymphoma. Ann Oncol. 2007 ; 18( 3) : 541-5.(3iiiD)
8) Laskin JJ, et al. Primary paranasal sinus lymphoma : natural history and improved outcome with central nervous system chemoprophylaxis. Leuk Lymphoma. 2005 ; 46(12) : 1721-7.(3iiiD)


CQ 6心機能の低下が予想される初発DLBCL に対して適切な化学療法は何が推奨されるか
推奨グレード
カテゴリー2A

ドキソルビシンの投与量低減あるいは中止,ボーラス投与から持続投与への変更を考慮する。

[解 説]

 ドキソルビシン(DXR)の代表的な毒性に心筋障害がある。心筋障害による心不全発症のリスクはDXR の累積投与量と相関しており,総投与量が400 mg/m2 未満では発症割合は0.14%程度であるが,550 mg/m2 になると7%,700 mg/m2 を超えると18%まで上昇するとされている1)。DLBCL に対する化学療法ではDXR のactual relative dose intensity が予後と相関するとされているが2),Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group(HOVON)で行われた,初発の高齢者アグレッシブ リンパ腫を対象とした試験では,G-CSF の予防投与によりrelative dose intensityは有意に改善したが,生存に差はなかった3)。DXR を含んだ化学療法を受けたDLBCL 患者の大規模な後方視的研究では,化学療法のコース数が6 コース未満であった場合は心不全のリスクは増加せず4),アイオワ大学でCHOP 療法(CPA, DXR, VCR, PSL)を受けた中悪性度NHL 患者の後方視的解析では,毒性などで治療が6 コース未満で早期中止となった場合,74 歳未満では生存期間が低下するが,75 歳以上では6 コース以上の治療を完遂した例と比べて生存期間は低下しなかった5)。これらのことより,心機能の低下が予想される高齢者に対しては,DXR による心筋障害の危険性軽減のための薬剤の減量や中止は,考慮すべき方法のひとつである。
 アントラサイクリンを含んだレジメンのメタアナリシスでは,心筋障害のリスクはミトキサントロン(MIT)よりもアントラサイクリンで,アントラサイクリンの持続投与よりもボーラス投与で有意に高かったが6),CHOP 療法のDXR をMIT へ変更したCNOP 療法とCHOP 療法の未治療例に対する比較試験の報告では,心毒性の頻度は同等であったが,生存に関しては有意にCHOP療法が上回っていた7)8)。これらのことから,心筋障害のリスク軽減を目的にDXR をMIT へ変更することは予後が劣る可能性があるため,推奨されない。わが国で開発されたDXR のアナログにピラルビシン(THP-DXR)がある。この薬剤は,動物モデルでは心筋障害はDXR よりも軽度であることが示されている9)。CHOP-14 療法と,CHOP-14 療法のDXR を同量のTHP-DXR へ置き換えたTHP-COP-14 療法のアグレッシブ リンパ腫を対象としたランダム化第Ⅱ相試験では,奏効割合,全生存期間(OS)は両群で同等で,重篤な心筋障害はTHP-COP-14 療法群で1 例も起こらなかったとされており10),小規模な報告ではあるが,THP-COP 療法がCHOP 療法の代替となる可能性が示唆されている。DXR の持続投与法を検討した臨床試験としては,初発のDLBCLに対するdose-adjusted(DA)-EPOCH 療法(ETP, PSL, VCR, CPA, DXR)の第Ⅱ相試験がある。血液毒性による用量調整で,DXR はほとんどの例で増量されていたにもかかわらず1 例も心毒性はみられず,良好な成績が報告されていた11)。DXR の投与法をボーラス投与から持続投与へ変更することで,心毒性は軽減され,CHOP 療法と同等の効果が得られる可能性が示唆されている。


[参考文献]

1) Von Hoff DD, et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979 ; 91(5) : 710-7.(3iiiD)
2) Kwak LW, et al. Prognostic significance of actual dose intensity in diffuse large-cell lymphoma : results of a tree-structured survival analysis. J Clin Oncol. 1990 ; 8( 6) : 963-77.(3iiiA)
3) Doorduijn JK, et al. CHOP compared with CHOP plus granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2003 ; 21( 16) : 3041-50.(1iiDiv)
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5) Chrischilles EA, et al. Factors associated with early termination of CHOP therapy and the impact on survival among patients with chemosensitive intermediate-grade non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Control. 2003 ; 10( 5) : 396-403.(3iiiA)
6) Smith LA, et al. Cardiotoxicity of anthracycline agents for the treatment of cancer : systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMC Cancer. 2010 ; 10 : 337.(1iiD)
7) Sonneveld P, et al. Comparison of doxorubicin and mitoxantrone in the treatment of elderly patients with advanced diffuse non-Hodgkin’s lymphoma using CHOP versus CNOP chemotherapy. J Clin Oncol. 1995 ; 13( 10) : 2530-9.(1iiA)
8) Osby E, et al. CHOP is superior to CNOP in elderly patients with aggressive lymphoma while outcome is unaffected by filgrastim treatment : results of a Nordic Lymphoma Group randomized trial. Blood. 2003 ; 101( 10) : 3840-8.(1iiDi)
9) Dantchev D, et al. Low heart and skin toxicity of a tetrahydropyranyl derivative of adriamycin (THPADM) as observed by electron and light microscopy. J Antibiot( Tokyo). 1979 ; 32( 10) : 1085-6.
10) Tsurumi H, et al. Biweekly CHOP or THP-COP regimens in the treatment of newly diagnosed aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. A comparison of doxorubicin and pirarubicin : a randomized phase Ⅱ study. J Cancer Res Clin Oncol. 2004 ; 130( 2) : 107-13.(3iiiDiv)
11) Wilson WH, et al. Dose-adjusted EPOCH chemotherapy for untreated large B-cell lymphomas : a pharmacodynamic approach with high efficacy. Blood. 2002 ; 99( 8) : 2685-93.(3iiiDiv)


CQ 7初回化学療法で奏効を得たDLBCL に対して引き続き自家造血幹細胞移植併用大量化学療法による地固め療法を行うことは勧められるか
推奨グレード
カテゴリー4

若年者高リスク群(IPI : High/Intermediate, High)においても一般診療として推奨できるだけのエビデンスは不十分であり,臨床試験での実施が推奨される。

推奨グレード
カテゴリー4

高齢者や若年者低リスク群(IPI : Low, Low/Intermediate)には推奨されない。

[解 説]

 自家造血幹細胞移植併用大量化学療法(high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation:HDC/AHSCT)が実施可能な対象は若年者(65 歳以下)であり,高齢者には推奨されない。国際予後指標(International Prognostic Index:IPI)低リスク群(Low, Low/Intermediate)では,標準的化学療法R-CHOP 療法の4 年全生存割合(OS)は80%以上と良好であり1),初回治療奏効後に組み込んだ(up front)HDC/AHSCT は推奨されない。一方,初回治療の地固めとしてHDC/AHSCT を検討する場合には,若年者IPI 高リスク群(High/Intermediate, High)が妥当であることが報告された2)。リツキシマブ(R)導入以前の比較試験においては,HDC/AHSCT の有効性が示された試験3)4)と有効性が示されなかった試験5)6)があり,有効性に関しての一定した結論は得られていなかった。
 R 導入後には,中間解析も含めると4 試験の結果が発表されている7)~10)。2 つの試験では2 年無増悪生存割合(PFS)でup front HDC/AHSCT の成績が優れているとの結果であったが9)10),2つの試験においては優位性が示されなかった7)8)。いずれの試験においてもOS での有用性は示されていない。しかし探索的な解析で,IPI-high リスク群は2 年PFS,OS が優れているとの結果が示されており9),HDC/AHSCT により成績の向上が期待できる患者群の存在が示唆されている。
 以上より,若年者高リスク群に対してもup front HDC/AHSCT は未だ標準治療とは言えず,臨床試験での実施が推奨される。


[参考文献]

1) Sehn LH, et al. The revised International Prognostic Index( R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diff use large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007 ; 109 (5) : 1857-61.(3iA/3iDiii
2) Shipp MA, et al. International Consensus Conference on High-Dose Therapy with Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphomas : report of the jury. J Clin Oncol. 1999 ; 17 (1) : 423-9.
3) Haioun C, et al. Survival benefi t of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin’s lymphoma : fi nal analysis of the prospective LNH87-2 protocol--a groupe d’Etude des lymphomes de l’Adulte study. J Clin Oncol. 2000 ; 18( 16) : 3025-30.(1iiDiii/1iiA
4) Milpied N, et al. Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. N Engl J Med. 2004 ; 350(13) : 1287-95.( 1iiDi/1iiA
5) Gisselbrecht C, et al. Shortened fi rst-line high-dose chemotherapy for patients with poor-prognosis ag- gressive lymphoma. J Clin Oncol. 2002 ; 20(10) : 2472-9.(1iiDi/1iiA
6) Verdonck LF, et al. Comparison of CHOP chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for slowly responding patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995 ; 332(16) : 1045-51.(1iiA)
7) Le Gouill S, et al. First-line rituximab (R) high-dose therapy (R-HDT) versus R-CHOP14 for young adults with diffuse large B-cell lymphoma : Preliminary results of the GOELAMS 075 prospective multicenter randomized trial. J Clin Oncol( ASCO Meeting Abstracts). 2011 ; 29 : 8003.(1iiDi/1iiA
8) Schmitz N, et al. Conventional chemoimmunotherapy (R-CHOEP-14) or high-dose therapy (R-Mega- CHOEP) for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma : Final results of the randomized Mega-CHOEP trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphona Study Group( DSHNHL). J Clin Oncol( ASCO Meeting Abstracts). 2011 ; 29 : 8002.(1iiDi/1iiA
9) Stiff PJ, et al. Randomized phase Ⅲ U.S./Canadian intergroup trial( SWOG S9704) comparing CHOP{ +/ −} R for eight cycles to CHOP {+/−} R for six cycles followed by autotransplant for patients with high-intermediate (H-Int) or high IPI grade diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). J Clin Oncol( ASCO Meeting Abstracts). 2011 ; 29 : 8001.(1iiDiii/1iiA
10) Vitolo U, et al. A Randomized Multicenter Phase Ⅲ Study for First Line Treatment of Young Patients with High Risk (AAIPI 2-3) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) : Rituximab (R) Plus Dose- Dense Chemotherapy CHOP14/MEGACHOP14 with or without Intencified High-Dose Chemotherapy (HDC) and Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT). Results of DLCL04 Trial of Italian Lymphoma foundation( FIL). Ann Oncol. 2011 ; 22 : 072.(1iiDiii/1iiA


CQ 8再発・再燃DLBCL に対して自家造血幹細胞移植併用大量化学療法は勧められるか
推奨グレード
カテゴリー1

若年者(65 歳以下)で救援療法に奏効(完全奏効+部分奏効)が認められる場合には,自家造血幹細胞移植併用大量化学療法を実施することが推奨される。

[解 説]

 再発・再燃DLBCL に対して通常の救援療法単独での長期予後は満足すべきものではなく,救援療法に引き続く地固め療法としての自家造血幹細胞移植併用大量化学療法(high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation:HDC/AHSCT)による長期予後成績の改善が試みられてきた1)
 DLBCL を主体とする再発・再燃中高悪性度リンパ腫に対して,HDC/AHSCT の優位性を示した比較試験はPARMA 試験である2)。DHAP 療法2 コース後に奏効を認めた患者を,さらに4コースのDHAP と放射線治療を実施する群とHDC/AHSCT と放射線療法を実施する群に割り付けを行い比較した。5 年全生存割合,無イベント生存割合ともにHDC/AHSCT 群が優れていた。
 リツキシマブ(R)導入後のHDC/AHSCT の有無に関する比較試験は実施されていないが,診断後12 カ月以降の再発症例に関しては,初回治療のR 使用の有無は無イベント生存期間に影響を及ぼさず,R 導入後においても再発・再燃DLBCL に対してのHDC/AHSCT の実施は推奨される3)
 以上より,HDC/AHSCT の対象となる65 歳以下の再発・再燃DLBCL に対しては,救援療法に奏効(完全奏効+部分奏効)が認められる場合には,HDC/AHSCT を実施することが推奨される。


[参考文献]

1) Philip T, et al. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation after failure of conventional chemotherapy in adults with intermediate-grade or high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1987 ; 316(24) : 1493-8.(3iiDii)
2) Philip T, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995 ; 333(23) : 1540-5. (1iiDi/1iiA
3) Gisselbrecht C, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010 ; 28(27) : 4184-90.(1iiDiv/2A


CQ 9再発・再燃DLBCL に対して同種造血幹細胞移植の適応はあるか
推奨グレード
カテゴリー2B

自家造血幹細胞移植併用大量化学療法後の再発・再燃症例に対して同種造血幹細胞移植は考慮されるべき治療選択の一つだが,臨床試験での実施が推奨される。

[解 説]

 再発・再燃DLBCL に対しては,同種造血幹細胞移植(以下,同種移植)ではなく,まずは自家造血幹細胞移植併用大量化学療法(high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation:HDC/AHSCT)の適応が考慮される。HDC/AHSCT 後の再発・再燃は絶対的予後不良であり,何らかの臨床試験による治療法が推奨されるが,その選択肢の一つに同種移植が挙げられる。また,自家末梢血幹細胞採取が不良な患者においても,同種移植が治療選択の一つとして考慮されるが,この場合にも臨床試験としての実施が推奨される。
 DLBCL に対する同種移植に関する大規模な前方視的試験のデータは乏しく,多くは後方視的解析である。従来の骨髄破壊的同種移植は,再発は少ないものの,非再発治療関連死亡が50%と多いため,HDC/AHSCT に対する優位性は示されていない1)2)。治療関連死亡を減らすため,HDC/AHSCT 後の再発例に対して骨髄非破壊的同種移植を実施した症例の多施設および登録データによる後方視的解析では,非再発治療関連死亡が約30%,生存割合が約50%と報告されている3)4)。これらの結果からは,骨髄非破壊的同種移植により長期生存が得られる患者群が存在することが示唆される。
 以上より,HDC/AHSCT 後の再発症例に対して同種移植は考慮されるべき治療選択の一つであるが,臨床試験での実施が推奨される。


[参考文献]

1) Aksentijevich I, et al. Clinical outcome following autologous and allogeneic blood and marrow transplantation for relapsed diff use large-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 ; 12(9): 965-72.(3iiiA)
2) Peniket AJ, et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma : allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant. 2003 ; 31(8) : 667-78.(3iiA)
3) Thomson KJ, et al. Favorable long-term survival after reduced-intensity allogeneic transplantation for multiple-relapse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2009 ; 27(3) : 426-32.(3iiiD/3iiiA
4) van Kampen RJ, et al. Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diff use large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation : an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry. J Clin Oncol. 2011 ; 29(10) : 1342-8.(3iiA)


CQ 10節外性リンパ腫など治療上の特別な配慮が必要なDLBCL の病態・病型には何があるか
推奨グレード
カテゴリー2A

中枢神経系原発DLBCL に対してはメトトレキサート大量療法を基盤とする化学療法を先行し,引き続き全脳照射を行う治療が推奨される。ただし高齢者では全脳照射による遅発性中枢神経障害のリスクに注意を要する。精巣原発DLBCL に対しては中枢神経系および精巣の再発予防法を併用することが推奨される(CQ6)。

[解 説]

 DLBCL にはいくつかの亜型や類縁病型がある。また,WHO 分類(2008)では規定されない節外性DLBCL の中には特徴的な病態を示すものがある。これらのうち一部については治療上の特別な配慮が必要である。中枢神経原発DLBCL では中枢神経系への薬剤移行などを考慮して,メトトレキサート(MTX)大量療法を基盤とする化学療法を先行し,引き続き全脳照射を行う治療が推奨される。ただし高齢者では全脳照射による遅発性中枢神経障害のリスクに注意を要する。(現在,日本脳腫瘍学会がPCNSL を含む脳腫瘍診療ガイドラインを作成中であり,PCNSL については日本血液学会として作成に協力している。本CQ におけるPCNSL の記載は脳腫瘍診療ガイドラインにおけるPCNSL 案を踏まえたものである。これは近日中に日本癌治療学会および日本脳腫瘍学会のホームページで公表予定であり,その参照を推奨する)。精巣原発DLBCL では中枢神経系および対側精巣での再発を予防するために,R-CHOP に加えて予防的な抗がん剤の髄腔内投与と健側を含む精巣への放射線照射が推奨される(CQ5)。胃原発DLBCL についてはCQ11 で解説する。
 これら以外の節外性DLBCL,および総論でDLBCL として取り扱うと記載したものについてはDLBCL ガイドラインに従うことを推奨する。


CQ 11胃原発DLBCL の治療方針は何が勧められるか
推奨グレード
カテゴリー2A

胃DLBCL についてはLugano 分類に基づく病期分類を行い,限局期と進行期に区分して取り扱う。治療としてはDLBCL で推奨される治療法が推奨される。

[解 説]

 消化管悪性リンパ腫の臨床病期分類としては,Ann Arbor 分類に加えてLugano 分類が用いられる1)。胃原発DLBCL についてはLugano 分類でのⅠ期,およびⅡ1 期を限局期として取り扱う。
 リツキシマブ(R)導入前に施行された,限局期胃DLBCL に対して外科手術,外科手術と放射線治療,外科手術と化学療法,および化学療法を比較するランダム化比較試験では,化学療法が全生存期間で優れ,かつ外科手術を含む治療法よりも治療関連死亡(TRM)が少ないことが報告された2)。また外科手術は行わずにCHOP 療法に引き続いてinvolved fi eld rediotherapy(IFRT)を行う治療について,良好な生存期間と胃穿孔や消化管出血など重篤な有害事象の頻度が低いことが報告された3)4)。このため現在では胃切除術を行わずに化学療法,ないしは化学療法に引き続いて放射線療法を行う胃温存療法が標準治療と考えられる。R 導入後では後方視的な検討によってR-CHOP 療法やR-CHOP 療法に引き続いてIFRT を行う治療法によって良好な生存期間が報告されている5)6)。限局期DLBCL に対するR-CHOP 療法とCHOP 療法の比較試験はないが,限局期DLBCL と同様に,限局期胃DLBCL に対してもR-CHOP 療法3 コースに引き続いてIFRT を行うCMT,あるいはR-CHOP 療法6~8 コースが推奨される。
 Lugano 分類でのⅡ2 期以上が該当する進行期胃DLBCL に対しては,進行期DLBCL と同様にR-CHOP 療法6~8 コースが推奨される。
 ただし,胃病変局所からの出血や深い潰瘍性病変を認める場合は,R-CHOP 療法などの化学療法開始後に大量出血や胃穿孔を併発するリスクが高くなるため,この点への注意が必要なことと緊急外科手術を要する状況が起こり得ることを患者・家族に十分に説明しておく必要がある。


[参考文献]

1) Rohatiner A, et al. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifi cations of gastrointestinal tract lymphoma. Ann Oncol. 1994 ; 5(5) : 397-400.
2) Aviles A, et al. The role of surgery in primary gastric lymphoma : results of a controlled clinical trial. Ann Surg. 2004 ; 240(1) : 44-50.(1A)
3) Ishikura S, et al. Japanese multicenter phase Ⅱ study of CHOP followed by radiotherapy in stage Ⅰ-Ⅱ, diff use large B-cell lymphoma of the stomach. Cancer Sci. 2005 ; 96(6) : 349-52.(2A)
4) Koch P, et al. Treatment results in localized primary gastric lymphoma : data of patients registered within the German multicenter study( GIT NHL 02/96). J Clin Oncol. 2005 ; 23(28) : 7050-9.(2A)
5) Wohrer S, et al. Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (R-CHOP) for treatment of early-stage gastric diffuse large B-cell lymphoma. Ann Oncol. 2004 ; 15(7) : 1086-90. (3iiiA)
6) Tanaka T, et al. Retrospective analysis of primary gastric diff use large B cell lymphoma in the rituximab era : a multicenter study of 95 patients in Japan. Ann Hematol. 2012 ; 91(3) : 383-90.(3iiiA)