造血器腫瘍診療ガイドライン

Ⅱ章 リンパ腫

Ⅱ リンパ腫

4 マントル細胞リンパ腫(Mantle cell lymphoma:MCL)
総論

 リンパ節濾胞のマントル層(暗殻)を構成するB 細胞と同じ細胞表面形質を有する腫瘍である。免疫組織学的には CD5 と cyclin D1 が陽性で,分子遺伝学的には染色体転座t(11;14)(q13;q32)に伴うBCL-1 遺伝子再構成を有する独立した疾患単位である1)。わが国での発症頻度は,全悪性リンパ腫の3%程度である2)。発症年齢中央値は60 歳代半ばで男性に多い1)。約9 割の症例が初発時に病期Ⅲ,Ⅳの進行期で,表在リンパ節腫大以外に70%程度の症例は節外病変を有し,骨髄浸潤は半数以上,脾腫は30%以上,消化管浸潤は20~30%に認められる。免疫組織化学染色ではcyclin D1 陰性例が15%程度存在し,これらはcyclin D1 陽性例に比し予後良好と報告されている3)
 MCL の病期分類には,他の非ホジキンリンパ腫と同様にAnn Arbor 分類が用いられる。予後予測モデルとして,国際予後指標(International Prognostic Index:IPI)とは別に,年齢,performance status,血清LDH,末梢血白血球数の4 因子について配点を規定し,総点数により予後をlow,intermediate,high の3 群に層別するMCL International Prognostic Index(MIPI)が提唱され,IPI より予後予測能が高いことが示されている4)。さらに,Ki-67 染色陽性率はMIPI とは独立した予後因子であることも示され,Ki-67 陽性率を加えた新たな層別因子も提唱されている4)5)。これらは現時点では一般臨床にはあまり用いられていないが,今後普及する可能性がある。


[参考文献]

1) Swerdlow SH, et al. Mantle cell lymphoma. Swerdlow SH, et al. eds. WHO Classifi cation of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC ; 2008 : pp229-32.
2) Lymphoma Study Group of Japanese Pathologist. The World Health Organization classifi cation of malignant lymphomas in Japan : Incidence of recently recognized entities. Pathol Int. 2000 ; 50(9) : 696-702.
3) Yatabe Y, et al. Signifi cance of cyclin D1 overexpression for the diagnosis of mantle cell lymphoma : a clinicopathologic comparison of cyclin D1-positive MCL and cyclin D1-negative MCL-like B-cell lymphoma. Blood. 2000 ; 95(7) : 2253-61.( 3iiiA)
4) Hoster E, et al. A new prognostic index( MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood. 2008 ; 111(2) : 558-65.
5) Gressin R, et al. Evaluation of the( R) VAD+C regimen for the treatment of newly diagnosed mantle cell lymphoma. Combined results of two prospective phase Ⅱ trials from the French GOELAMS group. Haematologica 2010 ; 95(8) : 1350-57.( 3iiiDiv)


アルゴリズム

 MCL は標準治療が確立しておらず,現在も精力的に臨床試験が進められている。本項では日常診療として実施可能な治療を基にアルゴリズムを作成した。
 限局期ではinvolved-field radiotherapy(IFRT)±化学療法群と,化学療法単独または経過観察群との治療成績の比較から,IFRT 単独もしくはIFRT と化学療法との併用が推奨される(CQ1)。進行期の治療の原則は多剤併用化学療法と抗CD20 キメラ抗体[リツキシマブ(R)]との併用療法である。限られた症例ではあるが,極めてindolent な臨床経過を示す群がある。これらはindolent MCL として,濾胞性リンパ腫などの低悪性度B 細胞リンパ腫と同様に無治療で経過観察することが可能であるが,診断時にこのような症例を見出す方法は確立していない(CQ2)。進行期MCL に対しアグレッシブ リンパ腫の標準的化学療法であるCHOP 療法(CPA, DXR, VCR, PSL)またはその類似療法単独の長期治療成績は不良である。これらにR を併用することで完全奏効(CR)割合は改善し良好な分子生物学的奏効も得られるが,長期無増悪生存割合の改善は十分ではない(CQ3CQ4)。このため,65 歳以下の症例にはR と高用量シタラビンなどを組み込んだ強化型化学療法を実施し,奏効例には引き続き地固め療法として自家造血幹細胞移植併用大量化学療法(high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation : HDC/AHSCT)を行うことが推奨される(CQ5CQ6)。一方,66 歳以上あるいは強化型化学療法の実施が困難な場合は,リツキシマブとCHOP 療法との併用が推奨される。【第1.2版追加コメント】2015年5月には化学療法後のリツキシマブ維持療法が保険承認された (CQ7)。初回治療に際しては臨床病態,病理組織学所見などを詳細に検討し,患者個々に最も有用性が高いと考えられる治療法を選択する必要がある。再発/初回治療抵抗例には新規抗腫瘍薬の導入により良好な治療成績が報告され(CQ8),これら新規治療薬を用いた臨床試験が展開されている。標準治療が確立していないMCL では,臨床試験への登録が望まれる。これら救援療法が不応/不適応の場合は,緩和的なIFRT も考慮される(CQ8)。

IFRT:リンパ腫病変が確認されたリンパ節の所属リンパ節領域および,リンパ腫病変が確認された節外病変に一定のマージンを設定した部位に対して行われる放射線療法。

CQ 1限局期MCL の初回治療として推奨される治療法は何か
推奨グレード
カテゴリー2A

化学療法単独による治療効果は不良で,一方,放射線療法の感受性が高いことから,限局期の初回治療としてIFRT 単独(30~36 Gy),またはIFRT と化学療法との併用が推奨される。

[解 説]

 巨大腫瘤のない初発ⅠA, ⅡA 期のMCL において,IFRT±化学療法(アルキル化剤単独またはCHOP 療法など)群と,化学療法単独または経過観察群を比較検討した比較的少数例の後方視的解析の結果,無増悪生存割合(PFS)には年齢とIFRT 実施の有無が有意な予後因子であった。5年PFS は,60 歳以上に比べ60 歳未満は有意に優れていた。同様にIFRT 実施群のPFS はIFRT未実施群に比べ有意に優れる結果であり,照射野内での再発は認めていない。一方,5 年全生存割合(OS)には,IFRT 実施群と非実施群との間に有意差はなかった1)。また初発限局期例および再発・治療抵抗例の後方視的解析でも,IFRT は15~20 Gy の比較的低線量で完全奏効(CR)割合64%を含む100%の局所奏効割合と,無増悪生存期間中央値10 カ月の良好な局所コントロールが報告されている2)。MCL は化学療法単独での治療成績が不良であることから,初発限局期の治療としてIFRT 単独(30~36 Gy),またはIFRT と多剤併用化学療法との併用が推奨される。


[参考文献]

1) Leitch HA, et al. Limited-stage mantle-cell lymphoma. Ann Oncol. 2003 ; 14(10) : 1555-61.( 3iiiDiii)
2) Rosenbluth BD, Yahalom J. Highly eff ective local control and palliation of mantle cell lymphoma with involved- fi eld radiation therapy( IFRT). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 ; 65(4) : 1185-91.( 3iiDiv)


CQ 2MCL の初回治療として無治療経過観察は適切か
推奨グレード
カテゴリー2B

MCL の一部はindolent な臨床経過を呈する。このような症例を診断時に同定することは困難であるが,特に高齢でindolent な臨床経過を呈する症例には,無治療経過観察も考慮すべき治療として推奨される。

[解 説]

 MCL の一部はindolent な臨床経過を呈することが知られている。臨床情報が明らかな97 例の後方視的解析では,31 例は無治療経過観察が可能であった。その期間は6 カ月以上が71%,1 年以上が14%,5 年以上は10%で,この群の全生存期間は診断早期よりCHOP 療法を開始した群より良好であった1)。この研究ではindolent な経過を呈する群を診断時に抽出する有意なマーカーは検出されていないが,免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子の再構成頻度の解析から,通常のMCLとは異なるsubtype であるとの報告がある2)。病理組織学的にはマントル層型,免疫染色Ki-67 の陽性率(MIB1 index)低値の例は予後良好である。臨床的には限局期のほか,節外病変主体・脾腫・白血化など脾辺縁帯リンパ腫類似病態を呈する例は一般にindolent な経過を呈し,比較的長期間の無治療経過観察が可能である3)。またindolent MCL はSOX11 の発現強度が低く4),染色体異常も極めて単純2)との報告がある。特に高齢でindolent な臨床経過を呈する症例は無治療経過観察の適応と考えられるが,indolent MCL を診断時に正しく鑑別する方法は確立しておらず,無治療経過観察(watchful wait)の適用には慎重な配慮が必要である5)


[参考文献]

1) Martin P, et al. Outcome of diff ered initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009 ; 27(8) : 1209-13.( 3iiiA)
2) Navarro A. et al. Molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma : new perspectives and challenges with clinical implications. Semin Hematol. 2011 ; 48(3) : 155-65.( レビュー)
3) Kimura Y, et al. Small cell variant of mantle cell lymphoma is an indolent lymphoma characterized by bone marrow involvement, splenomegaly, and a low Ki-67 index. Cancer Sci. 2011 ; 102(9) : 1734-41. (3iiiA)
4) Wang X, et al. The subcellular Sox11 distribution pattern identifi es subsets of mantle cell lymphoma : correlation to overall survival. Br J haematol. 2008 ; 143(2) : 248-53.( 3iiiA)
5) Martin P, et al. Is there a role of“ watch and wait” in patients with mantle cell lymphoma. Semin Hematol. 2011 ; 48(3) : 189-93.( レビュー)


CQ 3初発進行期MCL の治療としてリツキシマブ単独療法は有用か
推奨グレード
カテゴリー3

少なくとも初回治療としてリツキシマブ単独療法は適切ではなく,化学療法の実施が困難と考えられる例を除けば推奨されない。

【第1.2版修正】

推奨グレード
カテゴリー3

初回治療としてリツキシマブ単独療法は適切ではなく,化学療法の実施が困難と考えられる一部の例を除き推奨されない。

[解 説]

 欧州の低悪性度B 細胞リンパ腫に対するリツキシマブ(R)(375 mg/m2,週1 回4 週連続投与)単独療法の第Ⅱ相試験では,初発MCL の完全奏効(CR)割合は14%,部分奏効(PR)割合は37%であり,一方,既治療MCL のCR 割合は16%,PR 割合は38%で,R 単独療法はアルキル化剤単独療法に比べCR 割合,全奏効割合とも改善していない1)。治療成功生存期間(FFS)中央値は1.2 年で,未治療例と既治療例,CR 例とPR 例との間に有意な差を認めていない1)。また,R を標準的(週1 回4 週連続)に投与後,8 週間隔で3 回(各4 週連続)追加しても,全奏効割合,FFS,無イベント生存期間(EFS)のいずれにも改善は得られていない2)。初発例と既治療例との間でFFS 期間に差がないことは,R は化学療法とは異なる作用機序で効果を発現していると考えられるが,R 単独療法では十分な治療効果は期待できず,初発例の治療として適切ではない。多剤併用化学療法が困難な症例を除けば推奨されない。
【第1.2版修正】
初発例と既治療例との間でFFSに差がないことは,R は化学療法とは異なる作用機序で効果を発現していると考えられるが,MCLに対するR 単独療法は十分な治療効果を期待できず,初発例の治療として適切ではない。多剤併用化学療法が困難な一部の症例を除けば推奨されない。

[参考文献]

1) Foran JM, et al. European phase Ⅱ study of Rituximab (chimeric anti-CD20 monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle-cell lymphoma and previously treated mantle-cell lymphoma, immunocytoma, and small B-cell lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol 2000 ; 18(2) : 317-24.( 3iiiDiv)
2) Ghielmini, M, et al. Eff ect of single-agent rituximab given at the standard schedule or prolonged treatment in patients with mantle cell lymphoma : A study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). J Clin Oncol. 2005 ; 23(4) : 705-11.( 3iiDi)


CQ 4初発進行期MCL の化学療法にはリツキシマブを併用すべきか
推奨グレード
カテゴリー1

初発進行期MCL の治療として,化学療法とリツキシマブとの併用は治療効果を増強するので,リツキシマブを併用することが推奨される。

[解 説]

 初発,Ⅱ~Ⅳ期(80%は骨髄浸潤あり)を対象としたR-CHOP 療法(R, CPA, DXR, VCR, PSL)の第Ⅱ相試験1)では,完全奏効(CR,CRu)割合は48%,全奏効割合は96%で,48%には分子生物学的奏効が得られた。しかし,分子生物学的奏効例の無増悪生存期間(PFS)中央値は16.6 カ月で改善が得られていない。R 併用化学療法は末梢血や骨髄の腫瘍細胞を消失させ,良好な分子生物学的効果が得られるが一過性にとどまる。また,R-CHOP 療法とCHOP 療法の比較第Ⅲ相試験においても,全奏効割合,CR 割合,治療成功生存期間(FFS)は前者が有意に優れたが,全生存割合(OS)には有意な差は得られていない2)。一方,メタアナリシスではR は化学療法との併用で奏効割合,OS を改善することが示されている3)4)。高齢者(66 歳以上)を対象としたメタアナリシスでも,生存期間と2 年生存割合に関わる多変量解析の結果,R と化学療法との併用が最も強い予後良好因子であった5)。初発MCL では化学療法とR との併用は初期治療効果を有意に改善することから,両者の併用が強く推奨される。


[参考文献]

1) Howard OM, et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma : Molecular complete responses are not predictive of progression-free survival. J Clin Oncol. 2002 ; 20(5) : 1288-94.( 3iiiDiv)
2) Lenz G, et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone signifi cantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma : results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group( GLSG). J Clin Oncol. 2005 ; 23(9) : 1984-92.( 1iiDiv)
3) Tam CS, et al. Mature results of the M.D. Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in mantle-cell lymphoma. Blood. 2009 ; 113(18) : 4144-52.( 3iiiA)
4) Schulz H, et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma : a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2007 ; 99(9) : 706-14. (1iiA)
5) Griffi ths R, et al. Addition of rituximab to chemotherapy alone as fi rst-line therapy improves over-all survival in elderly patients with mantle cell lymphoma. Blood. 2011 ; 118(18) : 4808-16.( 3iA)


CQ 565 歳以下の初発進行期MCL に推奨される化学療法は何か
推奨グレード
カテゴリー2A

初発進行期MCL に対するR-CHOP 療法は,奏効割合を改善したが奏効期間は短く,長期の治療成績は改善していない。一方,治療強度(dose intensity)を高めた強化型化学療法による長期治療成績の改善が得られており,実施が可能な65 歳以下の比較的若年者には強化型化学療法が推奨される。

[解 説]

 初発進行期MCL に対するCHOP 療法(CPA, DXR, VCR, PSL)の成績は完全奏効(CR)割合30%未満,10 年生存割合8%1)で,R-CHOP 療法でも長期治療成績は必ずしも改善していない2)3)。MD アンダーソンがんセンターでは,治療強度を高めたhyper-CVAD/MA 療法(CPA, VCR,DXR, DEX/高用量MTX,高用量AraC)による奏効例に自家もしくは同種造血幹細胞移植を追加することで優れた治療成績を得たが,適応は限られていた4)。その後リツキシマブ(R)を併用したR-hyper-CVAD/MA療法では,造血幹細胞移植なしで3 年無増悪生存割合(PFS)64%と良好な成績を得ているが,無増悪生存曲線は平坦化しておらず,66 歳以上では有害事象の頻度が高いことが報告された5)。また,Nordic Lymphoma Group の65 歳以下を対象としたR と高用量シタラビン(AraC)導入前後の自家造血幹細胞移植併用大量化学療法に関する第Ⅱ相試験(Nordic regimen:R,治療強度増強CHOP/R,高用量AraC)では,R 導入後は6 年生存割合,無イベント生存割合(EFS),PFS,分子生物学的奏効生存期間が有意に改善した6)。強化型化学療法はR-CHOP 療法より良好な治療成績が得られ,65 歳以下の初発進行期症例では可能であればR と高用量シタラビンを併用した強化型化学療法が推奨される。なお,これらは引き続き自家造血幹細胞移植併用大量化学療法を実施することを前提としていることに留意する必要がある(CQ6)。


[参考文献]

1) Fisher, RI et al. A clinical analysis of two indolent lymphoma entities : mantle cell lymphoma and marginal zone lymphoma( including the mucosa-associated lymphoid tissue and monocytoid B-cell lymphoma) : a Southwest Oncology Group study. Blood. 1995 ; 85(4) : 1075-82.( 3iiiA)
2) Howard, OM. et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma : Molecular complete responses are not predictive of progression-free survival. J Clin Oncol. 2002 ; 20(5) : 1288-94.( 3iiiDiv)
3) Lenz G, et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone signifi cantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma : results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group( GLSG). J Clin Oncol. 2005 ; 23(9) : 1984-92.( 1iiDiv)
4) Khouri IF, et al. Hyper-CVAD and high dose methotrexate/cytarabine followed by stem-cell transplantation : an active regimen for aggressive mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol. 1998 ; 16(12) : 3803-09.(3iiiDi)
5) Romaguera JE, et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab pulse high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol. 2005 ; 23(28) : 7013-23.( 3iiDiv)
6) Geisler CH, et al. Long-term progression-free survival of mantle-cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue : a nonrandomized phase 2 multicenter study by Nordic Lymphoma Group. Blood 2008 ; 112(7) : 2687-93.( 3iiiDi)


CQ 6初回治療が奏効した比較的若年者のMCL には地固め療法として自家造血幹細胞移植併用大量化学療法を実施すべきか
推奨グレード
カテゴリー2A

初回治療奏効後の自家造血幹細胞移植併用大量化学療法は無増悪生存期間を延長するので,地固め療法として実施することが推奨される。

[解 説]

 リツキシマブ(R)導入以前のMDACC での第Ⅱ相試験[hyper-CVAD/MA 療法(CPA, VCR, DXR, DEX,高用量MTX,高用量AraC)奏効例に対し55 歳以下は同種造血幹細胞移植,56~65 歳は自家造血幹細胞移植を実施]では,hyper-CVAD 療法はCHOP 療法(CPA, DXR, VCR,PSL)に比べ無イベント生存割合(EFS),全生存割合(OS)が有意に優れていた1)。また,European MCL Network での治療奏効後の造血幹細胞移植とインターフェロンα維持療法との第Ⅲ相試験では,無増悪生存期間中央値は造血幹細胞移植群で有意に延長した(3 年生存割合は有意差なし)2)。MDACC のR-hyper-CVAD/MA 療法では無増悪生存曲線は平坦化しないが3),Nordic Lymphoma Group の自家造血幹細胞移植を用いた2 つの第Ⅱ相試験の比較では,R 導入後は6 年 OS,EFS,無増悪生存割合(PFS),分子生物学的奏効生存期間が有意に優れていた4)。MCL は高率に骨髄,末梢血に浸潤を認めるが,R と高用量シタラビン(AraC)との併用で高いpurging 効果が得られ5),腫瘍細胞の混入が少ない造血幹細胞の採取が可能である。MDACC の解析では,high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation(HDC/AHSCT)によりPFS が改善し,無増悪生存曲線が平坦化するのは第一奏効期での実施に限られており6),65 歳以下の初発進行期で治療奏効が得られた例にはHDC/AHSCT を実施することが推奨される。


[参考文献]

1) Khouri, IF et al. Hyper-CVAD and high dose methotrexate/cytarabine followed by stem-cell transplantation : an active regimen for aggressive mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol. 1998 ; 16(12) : 3803-09. (3iiiDi)
2) Dreylihg M, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in fi rst remission signifi cantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma : results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood. 2005 ; 105(7) : 2677-84.( 1iDiii)
3) Romaguera JE, et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle- cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab pulse high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol. 2005 ; 23(28) : 7013-23.( 3iiDiv)
4) Geisler CH, et al. Long-term progression-free survival of mantle-cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue : a nonrandomized phase 2 multicenter study by Nordic Lymphoma Group. Blood 2008 ; 112(7) : 2687-93.( 3iiiDi)
5) Magni M, et al. Successful in vivo purging of CD34-containing peripheral blood harvests in mantle cell and indolent lymphoma ; evidence for a role of both chemotherapy and rituximab infusion. Blood. 2000 ; 96(3) : 864-69.( 3iiiDiv)
6) Tam CS, et al. Mature results of the M.D. Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in mantle-cell lymphoma. Blood. 2009 ; 113(18) : 4144-52.( 3iiiA)


CQ 766 歳以上あるいは65 歳以下でも強力な化学療法の適応とならない初発進行期MCL に対する標準治療は何か
推奨グレード
カテゴリー2A

自家造血幹細胞移植併用大量化学療法を含む強力な化学療法の適応がない場合は,R-CHOP 療法またはその類似療法が推奨される。

[解 説]

 初発進行期MCL のCHOP 療法(CPA, DXR, VCR, PSL)の成績は不良である1)。CHOP 療法とCOP 療法(CPA, VCR, PSL)との比較試験では,完全奏効(complete response:CR)割合,全奏効割合,生存期間中央値,無再発生存期間中央値には有意差はない2)3)が,ドキソルビシン(DXR)を含む治療は有意にCR 割合が高く,IPI のLow およびLow-Intermediate risk 群に限れば全生存割合(OS),無病生存割合(DFS)は有意に優れるとの報告4)もあり,DXR は予後良好群には有用と考えられる。CHOP 療法およびその類似療法はリツキシマブ(R)併用により分子生物学的奏効割合,全奏効割合は改善する5)6)が,長期の無増悪生存割合(PFS)やOS の改善は十分ではない。しかし,66 歳以上に対するR-hyper-CVAD/MA 療法(R, CPA, VCR, DXR, DEX)は有害事象が高頻度で奏効期間も短く,推奨されないと結論されている7)。R-CHOP 療法(R, CPA, DXR, VCR, PSL)は初期治療効果に優れ,高齢者(66 歳以上)初発例でのR-FC 療法(R, FLU, CPA)との第Ⅲ相試験でもOS が有意に優れた8)ことから,治療強度を高めた化学療法の適応がない場合はR-CHOP 療法またはその類似療法が推奨される。


【第1.2版修正】

 初発進行期MCLのCHOP療法の成績は不良である1)。CHOP療法とCOP(CPA, VCR, PSL)療法との比較試験では,完全奏効(CR)割合,全奏効割合,生存期間中央値,無再発期間中央値には有意差はない2)3)が,ドキソルビシンを含む治療は有意にCR割合が高く,IPIのlowおよびlow-intermediate risk群に限れば全生存割合,無病生存割合は有意に優れるとの報告4)があり,ドキソルビシンは予後良好群には有用と考えられる。CHOPおよびその類似療法はリツキシマブ併用により分子生物学的奏効割合,全奏効割合は改善する5)6)が,長期の無増悪生存割合や全生存割合の改善は十分ではない。しかし,66歳以上に対するR-hyper CVAD/MA療法は有害事象が高頻度で奏効期間も短く,推奨されないと結論されている7)。R-CHOP療法は初期治療効果に優れ,高齢者(66歳以上)またはHDC/自家HSCT非適応の初発例におけるR-FC(R,Flu,CPA)療法との第III相試験でも全生存割合が有意に優れ,サブグループ解析ではR-CHOP療法に続くリツキシマブ維持療法(2か月毎にPDまで継続)は全生存割合,無イベント生存割合を有意に改善した8)ことから,治療強度を高めた化学療法の適応がない場合はR-CHOPまたはその類似療法が推奨される。わが国でも2015年5月にMCLを含むB細胞リンパ腫に対する化学療法後のリツキシマブ維持療法(8週毎に12回まで)が保険承認された。また,初発例においてVR-CAP療法(Bor, R, CPA, DXR, PDN)はR-CHOP療法との第Ⅲ相試験において無増悪生存期間が有意に優れた9)ことから,プロテアゾーム阻害薬であるボルテゾミブが2015年6月に初発MCLに対し保険承認された。

[参考文献]

1) Fisher, RI et al. A clinical analysis of two indolent lymphoma entities : mantle cell lymphoma and marginal zone lymphoma( including the mucosa-associated lymphoid tissue and monocytoid B-cell lymphoma) : a Southwest Oncology Group study. Blood. 1995 ; 85(4) : 1075-82.( 3iiiA)
2) Meusers P, et al. Multicenter randomized therapeutic trial for advanced centrocytic lymphoma : Anthracycline dose not improve the prognosis. Hematol Oncol. 1989 ; 7(5) : 365-80.( 3iiiDiv)
3) Weisenburger DD, et al. Mantle cell lymphoma. A clinicopathologic study of 68 cases from Nebraska Lymphoma Study Group. Am J Hematol. 2000 ; 64(3) : 190-6.( 3iiiA)
4) Zucca E, et al. Patterns of survival in mantle cell lymphoma. Ann Oncol. 1995 ; 6( 3) : 257-62.(3iiiA)
5) Howard, OM. et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma : Molecular complete responses are not predictive of progression-free survival. J Clin Oncol. 2002 ; 20(5) :1288-94.( 3iiiDiv)
6) Lenz G, et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone signifi cantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma : results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group( GLSG). J Clin Oncol. 2005 ; 23(9) : 1984-92.( 1iiDiv)
7) Romaguera JE, et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle- cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab pulse high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol. 2005 ; 23(28) : 7013-23.( 3iiDiv)
8) Kluin-Nelemans HC, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2012 ; 367(6) : 520-31.( 1iiDiv)
【第1.2版追記】
9) Robak T, et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2015; 372: 944-53. (1iiDiii)


CQ 8再発・治療抵抗MCL に推奨される治療は何か
推奨グレード
カテゴリー2B

再発・治療抵抗性MCL に対し下記の治療法は高い奏効割合が報告されており,いずれも救援療法として推奨される。
・フルダラビン,クラドリビン,ベンダムスチンの各単剤療法
・上記薬剤とリツキシマブまたは他の抗腫瘍薬との併用療
・放射免疫療法薬(90Y イブリツモマブチウキセタン)単剤療法

[解 説]

 再発・治療抵抗低悪性度B 細胞リンパ腫に対するR-FCM 療法(R, FLU, CPA, MIT)とFCM療法とのランダム化比較試験では,50%生存期間はR-FCM 療法が有意に優れたが,全奏効割合と50%無増悪生存期間(PFS)には有意差がない1)。両療法の奏効例を対象としたリツキシマブ(R)維持療法(4 週連続投与を3 カ月後,9 カ月後に実施)は,治療奏効持続期間を有意に延長した2)。同様にクラドリビン(2-CdA)3),ベンダムスチン4)5)も特にR との併用で高い奏効割合と比較的良好なPFS が得られている。90Y イブリツモマブチウキセタンも奏効割合を改善する。PFS は比較的短いが6)7),救援療法奏効例では地固め療法としてPFS の延長が期待される7)8)。これらの治療はいずれも再発・初回治療抵抗例の治療として推奨される。これらの救援療法が不応あるいは非適応の場合,IFRT の後方視的解析では比較的低線量で良好な局所コントロールが得られるとの報告があり9),IFRT の適用も考慮される。


[参考文献]

1) Forstpointner R, et al. The addition of rituximab to a combination of frudarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) signifi cantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas : results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004 ; 104(10) : 3064- 71.( 1iiDiv/1iiA
2) Forstpointner R, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a signifi cant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fl udarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular lymphoma and mantle cell lymphoma : Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood. 2006 ; 108(13) : 4003-8.( 1iiDiii)
3) Inwards DJ, et al. Long-term results of the treatment of patients with mantle cell lymphoma with cladribine(2-CDA) alone( 95-80-53) or 2-CDA and rituximab( N0189) in the North Central Cancer Treatment Group. Cancer 2008 ; 113(1) : 108-16.( 3iiiDiv)
4) Rummel MJ, et al. Bendamustine plus rituximab is eff ective and has a favorable toxicity profi le in the treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2005 ; 23(15) : 3383-89(. 3iiiDiii)
5) Robinson KS, et al. Phase II multicenter study of bendamusutine plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2008 ; 26(27) : 4473-39.( 3iiiDiv)
6) Wang M, et al. Phase-II study of Yttrium 90( 90Y) ibritumomab tiuxetan in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009 ; 27(31) : 5213-18.( 3iiiDiv)
7) Weigert O, et al. Effi cacy of radioimmunotherapy with( 90Y) ibritumomab tiuxetan is superior as consolidation in relapsed or refractory mantle cell lymphoma : Results of two phase Ⅱ trial of European MCL Network and PLRG. J Clin Oncol. 2006 ; 24 : 7533a.( 3iiiDiv)
8) Jurczak W, et al. 90Y-ZevalinR (90Y ibritumomab tiuxetan) radioimmunotherapy (RIT) consolidation for FCM induction chemotherapy in mantle cell lymphoma( MCL) patient : Result from the PLRG upon completed enrollment. Blood. 2006 ; 108 : 2747a.( 3iiiDiv)
9) Rosenbluth BD, Yahalom J. Highly eff ective local control and palliation of mantle cell lymphoma with involved- fi eld radiation therapy( IFRT). Int J Radiation Oncology Biol Phys. 2008 ; 65(4) : 1185-91.( 3iiDiv)


【第1.2版修正】

推奨グレード
カテゴリー2B

再発・治療抵抗例に対し,フルダラビン,クラドリビン,ベンダムスチン,ボルテゾミブは単独またはリツキシマブあるいは他の抗腫瘍薬との併用で,また放射免疫療法薬90Y イブリツモマブ・チウキセタンは単独で一定の奏効割合が報告されており,いずれも救援治療として推奨される。 

[解 説]

 再発・治療抵抗低悪性度B細胞リンパ腫に対するR-FCM(R,Flu,CPA,MIT)療法とFCM療法とのランダム化比較試験では,50%生存期間はR-FCM療法が有意に優れたが,全奏効割合と無増悪生存期間には有意差がない1)。両療法の奏効例を対象としたリツキシマブ維持療法(4週連続投与を3カ月後,9カ月後に実施)は,治療奏効持続期間を有意に延長した2)。同様にクラドリビン3),ベンダムスチン4)5)6),ボルテゾミブ7)8)も特にリツキシマブとの併用で高い奏効割合と比較的良好な奏効持続期間が得られている。HDC/自家HSCT非適応の再発・治療抵抗例に対し,R-BAC療法(R, Benda, AraC)は全奏効割合80%(CR割合70%),2年無増悪生存割合70%が報告され5),初発例ではB-R療法(Benda, R)はCHOP-R療法との第Ⅲ相試験のサブグループ解析の結果,全生存割合,無増悪生存割合が有意に優れる結果であった6)。ボルテゾミブは再発・治療抵抗例において単独で33%の全奏効割合が得られ7),初発例でもVR-CAP療法(Bor, R, CPA, DXR, PDN)はR-CHOP療法に比べ無増悪生存期間が有意に優れた8)。ボルテゾミブは,2015年6月に初発MCLに対し保険承認されている。90Y イブリツモマブ・チウキセタンも奏効割合を改善する。無増悪生存期間は比較的短いが9)10),救援化学療法奏効例では地固め療法として無増悪生存期間の延長が期待される10)11)。これら治療はいずれも再発・初回治療抵抗例の治療として推奨される。これらの救援治療が不応あるいは不適応の場合,IFRTの後方視的解析では比較的低線量で良好な局所コントロールが得られるとの報告があり12),IFRTの適用も考慮される。


[参考文献]

1) Forstpointner R, et al. The addition of rituximab to combination of frudarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone(FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: result of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004; 104: 3064-71. (1iiDiv)
2) Forstpointner R, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular lymphoma and mantle cell lymphoma: Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood. 2006; 108: 4003-8. (1iiDiii)
3) Inwards DJ, et al. Long-term results of the treatment of patients with mantle cell lymphoma with cladribine (2-CDA) alone (95-80-53) or 2-CDA and rituximab (N0189) in the North Central Cancer Treatment Group. Cancer 2008; 113: 108-16. (3iiiDiv)
4) Robinson KS, et al. Phase II multicenter study of bendamusutine plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2008; 26: 4473-39. (3iiiDiv)
5) Visco C, et al. Combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for patients with mantle-cell non-Hodgkin lymphoma ineligible for intensive regimens or autologous transplantation. J Clin Oncol. 2013; 31: 1442-9 (2Div)
6) Rnummel MJ, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an 0pen-label, multicenter, randomized, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013; 381: 1203-10. (1iiDiii)
7) Fisher RI, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006; 24: 4867-74. (2Diii)
8) Robak T, et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2015; 372: 944-53. (1iiDiii)
9) Wang M, et al. Phase-II study of Yttrium 90 (90Y) ibritumomab tiuxetan in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009; 27: 5213-18. (3iiiDiv)
10) Weigert O, et al. Efficacy of radioimmunotherapy with (90Y) ibritumomab tiuxetan is superior as consolidation in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: Results of two phase II trial of European MCL Network and PLRG. J Clin Oncol. 2006; 24: 7533a. (3iiiDiv)
11) Jurczak W, et al. 90Y-ZevalinR (90Y ibritumomab tiuxetan) radioimmunotherapy (RIT) consolidation for FCM induction chemotherapy in mantle cell lymphoma (MCL) patient: Result from the PLRG upon completed enrollment. Blood. 2006; 108: 2747a. (3iiiDiv)
12) Rosenbluth BD, Yahalom J. Highly effective local control and palliation of mantle cell lymphoma with involved-field radiation therapy (IFRT). Int J Radiation Oncology Biol Phys. 2008; 65: 1185-91. (3iiDiv)