第Ⅱ章 リンパ腫
Ⅱ リンパ腫
1 濾胞性リンパ腫
（follicular lymphoma：FL）
総論
濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma：FL）は，非ホジキンリンパ腫全体の10～20％を占める，代表的なインドレント（低悪性度）B細胞リンパ腫である1）。日本でのFLの罹患数は，最近増加しつつある2）。FLは，病理組織学的にグレード1，2，3A，3Bに分類されるが，グレード3Bは，通常，アグレッシブ（中・高悪性度）リンパ腫として治療される。ほとんどの患者がリンパ節腫大をきたして診断に至るが，診断時70～85％の患者が臨床病期Ⅲ・Ⅳの進行期であり，骨髄浸潤を高率に認める。最近，消化管あるいは皮膚に限局する節外性FLが注目されているが，本ガイドラインでは節性FLを主な対象とする。FLでは，一般的に経過が緩徐であり，かつ当初は化学療法感受性が良好である。しかし，FLの患者では再発を繰り返すのが一般的で，その傾向は進行期において顕著である。リツキシマブ（R）導入後の解析では，5～10年間で10％程度の患者がアグレッシブリンパ腫への組織学的形質転換（histologic transformation）をきたす3）。R導入以前のデータではFLの患者の50％生存期間は7～10年とされていたが，最近の報告では診断時40歳以下の患者においては50％生存期間が20年を超えるとされている4）。
FLにおける病期分類はAnn Arbor分類が用いられる。FLに特化した予後予測モデルとして，濾胞性リンパ腫国際予後指標（Follicular Lymphoma International Prognostic Index：FLIPI）5）とFLIPI2がある6）（悪性リンパ腫・総論参照）。未治療の進行期FLの患者の一部では，診断後ただちに治療を開始せず，FLによる臓器障害や症状をきたすまで無治療で経過観察を行うwatchful waitingがしばしば選択される。国内外の臨床試験で，個々の患者での治療開始（あるいはwatchful waitingが妥当と判断される）規準としては，FLIPIやFLIPI2よりも，GELF（Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires）7-9）やBNLI（British National Lymphoma Investigation）10）による腫瘍量の評価が用いられることが多い。一般の診療でもこれらの規準が参考となる。
1．GELF（Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires）高腫瘍量規準6-8）
以下のいずれかに該当する場合は高腫瘍量と判断する。
（1）節性病変，節外病変にかかわらず最大長径≧7 cm
（2）長径3 cm以上の腫大リンパ節領域が3つ以上
（3）全身症状（B症状）
（4）下縁が臍線より下の脾腫（CT上≧16 cm）
（5）胸水または腹水貯留（胸水・腹水中のリンパ腫細胞浸潤の有無にかかわらず）
（6）局所（硬膜，尿管，眼窩，胃腸などの）の圧迫症状
（7）白血化（リンパ腫細胞＞5,000/μL）
（8）骨髄機能障害（好中球＜1,000/μL，血小板＜100,000/μL）
・LDH，β2ミクログロブリン高値が加えられることもある7）。
2．BNLI（British National Lymphoma Investigation）の治療開始規準9）
（1）B症状または高度の搔痒症
（2）急激な全身への病勢進行
（3）骨髄機能障害（Hb＜10g/dL，白血球＜3,000/μL，または血小板＜100,000/μL）
（4）生命を脅かす臓器浸潤
（5）腎浸潤
（6）骨病変
（7）肝浸潤
参考文献
1） Muto R, et al. Epidemiology and secular trends of malignant lymphoma in Japan: Analysis of 9426 cases according to the World Health Organization classification. Cancer Med. 2018; 7（11）: 5843-58.
2） Chihara D, et al. Differences in incidence and trends of haematological malignancies in Japan and the United States. Br J Haematol. 2014; 164（4）: 536-45.
3） Federico M, et al. Rituximab and the risk of transformation of follicular lymphoma: a retrospective pooled analysis. Lancet Haematol. 2018; 5（8）: e359-67.（3iDiv）
4） Conconi A, et al. Life expectancy of young adults with follicular lymphoma. Ann Oncol. 2015; 26（11）: 2317-22.（3iiA）
5） Solal-Celigny P. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Curr Treat Options Oncol. 2006; 7（4）: 270-5.（3iA）
6） Federico M, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009; 27（27）: 4555-62.（3iDiii）
7） Sebban C, et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte（GELA）. Blood. 2006; 108（8）: 2540-4.（1iiDi）
8） Brice P, et al. Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol 1997; 15（3）: 1110-7. （1iiA/1iiDiii）
9） Solal-Céligny P, et al. Doxorubicin-containing regimen with or without interferon alfa-2b for advanced follicular lymphomas: final analysis of survival and toxicity in the Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires 86 Trial. J Clin Oncol. 1998; 16（7）: 2332-8.（1iiDi/1iiA）
10）Ardeshna KM, et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet. 2003; 362（9383）: 516-22.（1iiA）
アルゴリズム
RT: radiotherapy（放射線療法）
R: rituximab（リツキシマブ）
RIT: radioimmunotherapy（RI標識抗体療法）
SCT: stem cell transplantation（造血幹細胞移植）
抗CD20抗体：Rまたはオビヌツズマブ
※限局期FLのうち，巨大病変や腹部腸間膜病変のstageⅠや，遠隔病変のstageⅡの場合など放射線治療によるリスクがベネフィットを上回ると考えられる場合
初発進行期高腫瘍量FLでは，抗CD20抗体［リツキシマブ（R）またはオビヌツズマブ］併用化学療法を行うことが推奨され，ドキソルビシン（DXR）を含まない併用化学療法［R-CVP療法（R，CPA，VCR，PSL），BR療法（BEN，R），オビヌツズマブ-CVP療法，オビヌツズマブ-B療法など］，DXRを含む併用化学療法［R-CHOP療法（R，CPA，DXR，VCR，PSL），オビヌツズマブ-CHOP療法など］などが主な治療選択肢となる（CQ1）。しかし，今のところ抗CD20抗体と併用する化学療法の選択についてのコンセンサスはない（CQ1）。高腫瘍量の初発進行期FLでは，抗CD20抗体併用化学療法により奏効が得られた場合，抗CD20抗体維持療法が選択肢となる（CQ4）。R維持療法により，経過観察の場合と比較してPFSが延長することが示されている。
一方，初発進行期低腫瘍量FLの患者では，診断後直ちに治療を開始せず，病勢の進行がみられたり，全身症状，臓器圧迫症状，血球減少などが出現した時点で治療を開始する無治療経過観察（watchful waiting）や1），R単剤療法も選択肢となる（CQ2）。
限局期FL（Ⅰ期ないし連続性Ⅱ期）では，放射線治療により少なくとも一部の患者で治癒が期待できるとされる。このため放射線療法が可能な限局期FLでは，24～30Gy（1.5～2.0Gy/回）の放射線治療が推奨される（CQ3）。しかし，Ⅰ期の場合でも放射線治療によるリスクがベネフィットを上回ると考えられる場合には放射線治療を行わず，進行期FLと同様の治療も選択肢の一つである（CQ3）。
進行期FLの患者では，初回治療によりCRが得られた場合でも，多くの場合，いずれは再発をきたし，何らかの治療が必要となるため，病変の広がりや，前治療の内容や奏効期間，患者の希望を踏まえて治療法を選択する（CQ5）。組織学的形質転換をきたした患者では，アグレッシブリンパ腫と同様の多剤併用化学療法を行うことが推奨される（CQ7）。また，組織学的形質転換の有無に関わらず，一部の再発・難治性FL患者では，化学療法後に地固め療法として造血幹細胞移植が行われている（CQ6）。また，キメラ抗原受容体発現T細胞輸注療法（CAR-T細胞療法）も治療選択肢の一つとなる。
参考文献
1） Horning SJ, et al. The natural history of initially untreated low-grade non-Hodgkin’s lymphomas. N Engl J Med. 1984; 311（23）: 1471-5.（3iA）
CQ1 初発進行期高腫瘍量のFLに対してどのような治療が勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー1
抗CD20抗体（リツキシマブまたはオビヌツズマブ）併用化学療法が推奨される。
解説
初発進行期高腫瘍量FLでは，リツキシマブ（R）併用化学療法により，化学療法単独と比べてOSの延長が得られることが複数のランダム化比較試験により示されている1,2）。具体的な化学療法のレジメンとしては，R-CVP療法（R，CPA，VCR，PSL）2-4），R-CHOP療法（R，CPA，DXR，VCR，PSL）1,3-5）や，BR療法（BEN，R）6，7）などが代表的なものとして挙げられる。
R-CHOP療法，R-CVP療法，R-FM療法（R，FLU，MIT）の三者を比較したランダム化比較試験において，R-CHOP療法とR-CVP療法を比較すると，R-CHOP療法は治療成功期間の点で優れていたが，血液毒性などの有害事象が多く3），両者の8年OSには差がみられなかった4）。R-CHOP療法とBR療法を比較したランダム化比較試験では，BR療法のPFSが優れていたが，OSは同等であった。有害事象では，R-CHOP療法は好中球減少や末梢神経障害，感染症，脱毛など，BR療法では消化器毒性や皮膚障害，リンパ球減少症，感染症などが主であり，有害事象のプロファイルが異なる。R-CHOP療法またはR-CVP療法とBR療法とを比較したランダム化比較試験でも，BR療法のPFSが優れていた7）。進行期高腫瘍量FLを対象として，オビヌツズマブ併用化学療法とR併用化学療法を比較するランダム化比較試験では，オビヌツズマブ併用化学療法においてPFSが優れていた8,9）。有害事象としてはオビヌツズマブ群で輸注反応や，好中球減少症，感染症の頻度が高く，OSは同様であった。
参考文献
1） Hiddemann W, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone（CHOP）significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005; 106（12）: 3725-32.（1ii-Dii）
2） Marcus R, et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood. 2005; 105（4）: 1417-23.（1iiDii）
3） Federico M, et al. R-CVP versus R-CHOP versus R-FM for the initial treatment of patients with advanced-stage follicular lymphoma: results of the FOLL05 trial conducted by the Fondazione Italiana Linfomi. J Clin Oncol. 2013; 31（12）: 1506-13.（1iiDii）
4） Luminari S, et al. Long-Term Results of the FOLL05 Trial Comparing R-CVP Versus R-CHOP Versus R-FM for the Initial Treatment of Patients With Advanced-Stage Symptomatic Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2018; 36（7）: 689-96.（1iiDii）
5） Watanabe T, et al. Outcomes after R-CHOP in patients with newly diagnosed advanced follicular lymphoma: a 10-year follow-up analysis of the JCOG0203 trial. Lancet Haematol. 2018; 5（11）: e520-31.（1ii-Diii）
6） Rummel MJ, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 noninferiority trial. Lancet. 2013; 381（9873）: 1203-10.（1iiDiii）
7） Flinn IW, et al. First-Line Treatment of Patients With Indolent Non-Hodgkin Lymphoma or Mantle-Cell Lymphoma With Bendamustine Plus Rituximab Versus R-CHOP or R-CVP: Results of the BRIGHT 5-Year Follow-Up Study. J Clin Oncol. 2019; 37（12）: 984-91.（1iiDiv/2Diii）
8） Marcus R, et al. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med. 2017; 377（14）: 1331-44.（1iiDiii）
9） Hiddemann W, et al. Immunochemotherapy With Obinutuzumab or Rituximab for Previously Untreated Follicular Lymphoma in the GALLIUM Study: Influence of Chemotherapy on Efficacy and Safety. J Clin Oncol. 2018; 36（23）: 2395-404.（1iiDiii/2Diii）
CQ2 初発進行期低腫瘍量のFLに対してどのような治療が勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー1
経過観察（watchful waiting）を選択肢としてもよい。
- 推奨グレード
- カテゴリー2A
リツキシマブ単剤療法を選択肢としてもよい。
解説
進行期FLではいったん治療が奏効しても再発を繰り返し，治癒は困難である。一方，進行期FLの患者で，無症候性かつ低腫瘍量の場合，診断後ただちに治療を開始しなくても，数年以上にわたって無症候の状態が維持できることが知られている。また，一部の患者では自然経過で一時的に腫瘍縮小がみられる。初発低腫瘍量FL患者を対象としたランダム化比較試験のwatchful waiting群では，1年時点の全奏効（OR）割合が10％で，3年時点で殺細胞性抗がん薬や放射線療法の介入を必要としない患者が約5割みられた1）。このため，診断時に無症候性かつ低腫瘍量の進行期FL患者では，watchful waiting（注意深い観察のもとに治療開始を延期すること）を行うことを選択肢の一つとしてよい。低腫瘍量の進行期FL患者に対するwatchful waitingが，診断後ただちに治療を開始する場合と比較してOSの点で不利ではないことが，複数のランダム化比較試験で示されている1-3）。
初発進行期FLの患者を対象としたリツキシマブ（R）単剤療法の臨床試験は，主に低腫瘍量の患者を対象として行われた4）。Ⅱ～Ⅳ期低腫瘍量FLを対象として英国で行われたランダム化比較試験2）では，R導入＋R維持療法群はwatchful waiting群に比較して次治療（殺細胞性抗がん薬または放射線療法）を開始するまでの期間が延長した。しかし，OSの改善は認められていないことから，低腫瘍量FL患者においてwatchful waitingに対するR単剤早期介入の優位性は未確定である。
参考文献
1） Ardeshna KM, et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet. 2003; 362（9383）: 516-22.（1iiA）
2） Ardeshna KM, et al. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014; 15（4）: 424-35.（1iiDiii）
3） Brice P, et al. Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol. 1997; 15（3）: 1110-7.（1iiA）
4） Colombat P, et al. Rituximab induction immunotherapy for first-line low-tumor-burden follicular lymphoma: survival analyses with 7-year follow-up. Ann Oncol. 2012; 23（9）: 2380-5.（3iiiDiii）
CQ3 初発限局期FLに対してどのような治療が勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー2A
Ⅰ期または連続性Ⅱ期の場合，病巣部放射線治療が推奨される。
- 推奨グレード
- カテゴリー2B
放射線治療のリスクがベネフィットを上回ると考えられる場合には，進行期FLに準じた治療方針が推奨される。
解説
初発限局期（Ⅰ期または連続性Ⅱ期）FLで，巨大病変がない場合，病巣部放射線療法が行われてきたが，その有用性については，ランダム化比較試験に基づく強い根拠はない。前方視的観察研究に登録されたⅠ期のFLの後方視的研究で，無治療経過観察や化学療法単独治療の患者のPFSは放射線療法が行われた患者と同様に良好であった1）。しかし，病巣部放射線単独療法を受けた患者の長期フォローアップの後方視的研究の結果から，PFSは非常に良好で2,3），少なくとも一部の患者では病巣部放射線単独療法による治癒の可能性があるとされている。ただし，限局期FLは稀であり，放射線療法を行う際には，PET/CTや骨髄生検によって進行期であることを除外する必要がある。限局期FLでも病変部位などによって放射線療法のリスクがベネフィットを上回ると考えられる場合には放射線療法を行わず，進行期FLに準じた管理方針が推奨される。
FLを含むインドレントリンパ腫に対する局所制御を目的とした放射線治療の線量として24Gyと従来の40～45Gyを比べたランダム化比較試験では，両者で全奏効割合や局所制御割合に差がみられなかった4）。このためFLを含むインドレントリンパ腫に対する局所放射線療法［現在では，原則的に病巣部放射線治療（ISRT）］では24～30Gyが用いられている2）。限局期FLを対象としたランダム化比較試験で，放射線療法後に多剤併用化学療法を追加するcombined modality therapyが，放射線療法単独よりもPFSが優れていたが5），OSには差がみられなかった。このため限局期FLにおけるcombined modality therapyの有用性は明らかでない。
参考文献
1） Friedberg JW, et al. Effectiveness of first-line management strategies for stage I follicular lymphoma: analysis of the National LymphoCare Study. J Clin Oncol. 2012; 30（27）: 3368-75.（3iiiDiii）
2） Brady JL, et al. Definitive radiotherapy for localized follicular lymphoma staged by 18F-FDG PET-CT: a collaborative study by ILROG. Blood. 2019; 133（3）: 237-45.（3iiiDiii）
3） Tobin JWD, et al. Outcomes of stage I/II follicular lymphoma in the PET era: an international study from the Australian Lymphoma Alliance. Blood Adv. 2019; 3（19）: 2804-11.（3iiiDiii）
4） Lowry L, et al. Reduced dose radiotherapy for local control in non-Hodgkin lymphoma: a randomised phase III trial. Radiother Oncol. 2011; 100（1）: 86-92.（1iiDiv）
5） MacManus M, et al. Randomized Trial of Systemic Therapy After Involved-Field Radiotherapy in Patients With Early-Stage Follicular Lymphoma: TROG 99.03. J Clin Oncol 2018; 36（29）: 2918-25.（1iiDiii）
CQ4 初発進行期FLに対して抗CD20抗体維持療法は勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー1
初発進行期高腫瘍量例では抗CD20抗体併用化学療法により奏効が得られた場合，抗CD20抗体維持療法はPFSの延長を期待できる治療として推奨される。初発進行期低腫瘍量例でのリツキシマブ単剤療法後のリツキシマブ維持療法は推奨されない。
解説
初発進行期高腫瘍量FLで，リツキシマブ（R）併用化学療法［主にR-CHOP療法（R，CPA，DXR，VCR，PSL）あるいはR-CVP療法（R，CPA，VCR，PSL）］により奏効が得られた患者で，R維持療法と経過観察を比較したランダム化第Ⅲ相試験では，2年間のR維持療法を行った群においてPFSの改善がみられた1）。しかしOSの改善は示されていない。したがって，R維持療法はPFS改善を期待して行う治療として推奨される。なお，初回治療としてBR療法（BEN，R）を行った場合のR維持療法の有用性については不明である。初発進行期高腫瘍量FLでオビヌツズマブ併用化学療法とR併用化学療法を比較したランダム化第Ⅲ相試験では，化学療法により奏効が得られた場合，維持療法が組み込まれていた2）。初発進行期高腫瘍量FLでオビヌツズマブ併用化学療法後のオビヌツズマブ維持療法の有用性は臨床試験による検証が行われていない。
一方，初発進行期低腫瘍量FLにおいてR併用化学療法後のR維持療法の意義を評価した臨床試験の報告はない。未治療の進行期低腫瘍量FLを対象として，R単剤療法後にR維持療法と再燃時のR再治療を比較した臨床試験では，両者で治療成功期間（Rの効果がみられる期間）には差がみられなかった3）。このため，初発進行期低腫瘍量の患者ではR維持療法は推奨されない。
参考文献
1） Salles G, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy（PRIMA）: a phase 3, randomised controlled trial.Lancet. 2011; 377（9759）: 42-51.（1iiDiii）
2） Marcus R, et al. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med. 2017 Oct 5; 377（14）: 1331-44.（1iiDiii）
3） Kahl BS, et al. Rituximab extended schedule or re-treatment trial for low-tumor burden follicular lymphoma : eastern cooperative oncology group protocol e4402. J Clin Oncol. 2014; 32（28）: 3096-102.（1iiDi）
CQ5 再発FLに対してどのような治療が勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー2
さまざまな治療選択肢があるが，その優劣は明らかでない。
解説
FL再発時の治療は，前治療の内容と再発までの期間，病変の広がり，組織学的形質転換の有無，患者の状態（臓器機能，身体活動度など），患者の希望などを考慮して選択する。抗CD20抗体［リツキシマブ（R）またはオビヌツズマブ］を含む治療に対して部分奏効（PR）未満の場合や，抗CD20抗体を含む治療によりPR以上が得られた後，半年以内に再燃した場合には抗CD20抗体抵抗性と判断する。抗CD20抗体抵抗性でない場合にはR単剤療法または抗CD20抗体併用化学療法が推奨される。
再発例を対象に，R単剤とR・レナリドミド（LEN）併用療法を比較したランダム化第Ⅲ相試験では，PFSの改善がみられた1,2）。R抵抗性の患者を対象に，ベンダムスチン（BEN）単剤療法とオビヌツズマブ併用BEN療法（奏効例ではオビヌツズマブ維持療法を実施）を比較したランダム化第Ⅲ相試験では，PFSおよびOSの改善がみられた3,4）。EZH2変異陽性FLでは，三次治療としてEZH2阻害薬（タゼメトスタット）の有効性が単群の第Ⅱ相試験で示されている5,6）。2ライン以上の治療歴のある再発・難治性FLに対してCD19標的CAR-T細胞療法であるチサゲンレクルユーセルの有効性が単群の第Ⅱ相試験で示されている7）。
再発時の治療としての治療選択肢には以下のようなものが挙げられるが，その優劣は明らかでない。また，再発時においても無症状かつ低腫瘍量であれば，無治療経過観察（watchful waiting）がしばしば行われるが，その意義をみた臨床研究は報告されていない。
①無治療経過観察（watchful waiting）
②R単剤療法
③R＋LEN1,2）
④BEN単剤あるいはRまたはオビヌツズマブ＋BEN3-6）
⑤タゼメトスタット（EZH2変異陽性FLに対する三次治療以降）5,6）
⑥CAR-T細胞療法（チサゲンレクルユーセル）7）
⑦フルダラビン（FLU）単剤あるいはR＋FLU8）
⑧R-CHOP療法（R，CPA，DXR，VCR，PSL）（先行治療がアントラサイクリンを含まないレジメンの場合）
⑨再発・難治びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するのと同様の多剤併用救援化学療法
⑩放射線療法
⑪RI標識抗体療法（イブリツモマブ チウキセタン）9）
参考文献
1） Leonard JP, et al. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol. 2019; 37（14）: 1188-99.（1iiDiii）
2） Izutsu K, et al. Analysis of Japanese patients from the AUGMENT phase III study of lenalidomide ＋ rituximab（R2）vs. rituximab ＋ placebo in relapsed/refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. Int J Hematol. 2020; 111（3）: 409-16.（1iiDiii）
3） Sehn LH, et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma（GADOLIN）: a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17（8）: 1081-93.（1iiA）
4） Cheson BD, et al. Overall Survival Benefit in Patients With Rituximab-Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma Who Received Obinutuzumab Plus Bendamustine Induction and Obinutuzumab Maintenance in the GADOLIN Study. J Clin Oncol. 2018; 36（22）: 2259-66.（1iiA）
5） Morschhauser F, et al. Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020; 21（11）: 1433-42.（3iiiDiv）
6） Izutsu K, et al. Phase II study of tazemetostat for relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma with EZH2 mutation in Japan. Cancer Sci. 2021; 112（9）: 3627-35.（3iiiDiv）
7） Fowler NH, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial. Nat Med. 2022; 28（2）: 325-32.（3iiiDiv）
8） Rummel M, et al. Bendamustine plus rituximab versus fludarabine plus rituximab for patients with relapsed indolent and mantle-cell lymphomas: a multicentre, randomised, open-label, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17（1）: 57-66.（1iiDiii）
9） Witzig TE, et al. Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2002; 20（10）: 2453-63.（1iiDiv）
CQ6 再発・難治性FLに対して自家移植併用大量化学療法，同種造血幹細胞移植は勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー2A
高リスク（初回抗CD20抗体併用化学療法の奏効期間が短い，組織学的形質転換など）の若年者に対して自家移植併用大量化学療法は考慮されるべき治療選択肢である。
- 推奨グレード
- カテゴリー3
同種造血幹細胞移植は，一部の若年者（高リスク例や自家移植後再発例など）に対して治療選択肢となり得る。
解説
自家移植併用大量化学療法は，特に初回リツキシマブ（R）併用化学療法の奏効期間が短いなどの早期再発・疾患進行例において考慮されるべき治療選択肢である1-4）。
自家移植併用大量化学療法と同種造血幹細胞移植では，後者の方が治療関連死亡（TRM）は高いが再発が少ない。このため両治療間で生存においては差がない5,6）。骨髄非破壊的（reduced-intensity conditioning：RIC）造血幹細胞移植が導入され，TRMの軽減が図られている。Center for International Blood and Marrow Transplant Research（CIBMTR）のレジストリー・データから，RICを用いた同種移植と自家移植を比較すると，移植後2年以降はRICによる同種移植の方が優れていたが，背景因子の群間差もあり両者間の優劣の判断は困難である7）。再発・難治性FLに対するHLA一致血縁・非血縁者間の同種移植に関するEuropean Group for Blood and Marrow Transplantation（EBMT）およびCIBMTRの大規模レジストリー・データの多変量解析から，生存期間や無増悪期間に影響するリスク因子として年齢，前治療数，化学療法抵抗性の有無，PSが抽出された8）。同種移植は若年者で，早期再発・疾患進行の高リスク例や自家移植後再発例の治療選択肢の一つと考えられている。
参考文献
1） Casulo C, et al. Autologous Transplantation in Follicular Lymphoma with Early Therapy Failure: A National LymphoCare Study and Center for International Blood and Marrow Transplant Research Analysis. Biol Blood Marrow Transplant. 2018; 24（6）: 1163-71.（3iiiA）
2） Schouten HC, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin’s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. 2003; 21（21）: 3918-27.（1iiDiii）
3） Evens AM, et al. Stem cell transplantation for follicular lymphoma relapsed/refractory after prior rituximab: a comprehensive analysis from the NCCN lymphoma outcomes project. Cancer. 2013; 119（20）: 3662-71.（3iiiA）
4） Jurinovic V, et al. Autologous Stem Cell Transplantation for Patients with Early Progression of Follicular Lymphoma: A Follow-Up Study of 2 Randomized Trials from the German Low Grade Lymphoma Study Group. Biol Blood Marrow Transplant. 2018; 24（6）: 1172-9.（3iiiA）
5） Robinson SP, et al. The outcome of reduced intensity allogeneic stem cell transplantation and autologous stem cell transplantation when performed as a first transplant strategy in relapsed follicular lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant. 2013; 48（11）: 1409-14.（3iDii）
6） Smith SM, et al. Autologous transplantation versus allogeneic transplantation in patients with follicular lymphoma experiencing early treatment failure. Cancer. 2018; 124（12）: 2541-51.（3iiiA）
7） Klyuchnikov E, et al. Reduced-Intensity Allografting as First Transplantation Approach in Relapsed/Refractory Grades One and Two Follicular Lymphoma Provides Improved Outcomes in Long-Term Survivors. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21（12）: 2091-9.（3iiiA）
8） Sureda A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma: A combined analysis on behalf of the Lymphoma Working Party of the EBMT and the Lymphoma Committee of the CIBMTR. Cancer. 2018; 124（8）: 1733-42.（3iiiA）
CQ7 組織学的形質転換をきたしたFLに対してどのような治療が勧められるか
- 推奨グレード
- カテゴリー2B
未治療例もしくはアントラサイクリン治療歴がない患者が組織学的形質転換をきたした場合，R-CHOP療法が推奨される。
- 推奨グレード
- カテゴリー2B
R-CHOP療法後に組織学的形質転換をきたした患者では，化学療法により奏効が得られた場合，若年者では自家移植併用大量化学療法を実施することが推奨される。
- 推奨グレード
- カテゴリー2A
組織学的形質転換後の化学療法により完全奏効が得られない場合，または完全奏効が得られたが再発した場合，CAR-T療法は考慮されるべき治療選択肢である。安全性を考慮し，その適応については適切に判断することが推奨される。
解説
FLにおける組織学的形質転換は年間2％とされ，組織学的形質転換後の予後は不良である1-4）。そのうち，特にR-CHOP療法（R，CPA，DXR，VCR，PSL）後の組織学的形質転換や早期再発時に組織学的形質転換をきたした場合の予後は不良である。しかし，形質転換時に初回R-CHOP療法を実施した患者では，初発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に対するR-CHOP療法と同等のOSが期待できる2）。
形質転換をきたしたFLにおいて，救援化学療法が奏効した場合に地固め療法として自家移植併用大量化学療法を施行した場合，OSの延長に寄与することが示唆されている5-8）。
再発・難治性DLBCLを対象としたCD19標的CAR-T細胞療法の臨床試験には組織学的形質転換をきたしたFLも対象に含まれており，de novoのDLBCLの再発・難治性例と同等の有効性が示されている9-13）。CAR-T細胞療法では，サイトカイン放出症候群や神経毒性などの特徴的な有害事象が認められ，集中管理が必要な重篤例も報告される。
参考文献
1） Ban-Hoefen M, et al. Transformed non-Hodgkin lymphoma in the rituximab era: analysis of the NCCN outcomes database. Br J Haematol. 2013; 163（4）: 487-95.（3iiiA）
2） Link BK, et al. Rates and outcomes of follicular lymphoma transformation in the immunochemotherapy era: a report from the University of Iowa/MayoClinic Specialized Program of Research Excellence Molecular Epidemiology Resource. J Clin Oncol. 2013; 31（26）: 3272-8.（3iiiDiv/3iiiA）
3） Wagner-Johnston ND, et al. Outcomes of transformed follicular lymphoma in the modern era: a report from the National LymphoCare Study（NLCS）. Blood. 2015; 126（7）: 851-7.（3iiiDiv/3iiiA）
4） Méndez M, et al. Transformed follicular lymphoma in the rituximab era: A report from the Spanish Lymphoma Oncology Group. Hematol Oncol. 2019; 37（2）: 143-50.（3iiA）
5） Kuruvilla J, et al. Salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation for transformed indolent lymphoma: a subset analysis of NCIC CTG LY12. Blood. 2015; 126（6）: 733-8.（3iiiDi）
6） Sarkozy C, et al. Risk Factors and Outcomes for Patients With Follicular Lymphoma Who Had Histologic Transformation After Response to First-Line Immunochemotherapy in the PRIMA Trial. J Clin Oncol. 2016; 34（22）: 2575-82.（3iiiA）
7） Chin CK, et al. Autologous stem cell transplantation for untreated transformed indolent B-cell lymphoma in first remission: an international, multi-centre propensity-score-matched study. Br J Haematol. 2020; 191（5）: 806-15.（3iiiA）
8） Ida H, et al. Outcomes of hematopoietic cell transplantation for transformed follicular lymphoma. Hematol Oncol. 2021; 39（5）: 650-7.（3iiiA）
9） Abramson JS, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas（TRANSCEND NHL 001）: a multicentre seamless design study. Lancet. 2020; 396（10254）: 839-52.（3iiiDiv）
10）Schuster SJ, et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2019; 380（1）: 45-56.（3iiiDiv）
11）Schuster SJ, et al. Long-term clinical outcomes of tisagenlecleucel in patients with relapsed or refractory aggressive B-cell lymphomas（JULIET）: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021; 22（10）: 1403-15.（3iiiDiv）
12）Neelapu SS, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017; 377（26）: 2531-44.（3iiiDiv）
13）Locke FL, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma（ZUMA-1）: a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019; 20（1）: 31-42.（3iiiDiv）
