造血器腫瘍診療ガイドライン

Ⅰ章 白血病

Ⅰ 白血病

3 白血病急性リンパ芽球性白血病/ リンパ芽球性 リンパ腫
(acute lymphoblastic leukemia/ lymphoblastic lymphoma:ALL/LBL)
総論

 以前は,急性白血病と悪性リンパ腫は,それぞれ骨髄由来とリンパ節由来の腫瘍と考えられ,骨髄にリンパ芽球が浸潤している場合は急性リンパ芽球性白血病(acute lymphoblastic leukemia:ALL),骨髄への浸潤がない場合はリンパ芽球性リンパ腫(lymphoblastic lymphoma:LBL)としていた。
 WHO 分類(2008)では,リンパ系腫瘍をB 細胞系とT/NK 細胞(T 細胞およびnatural killer:NK 細胞)系とに大別し,正常リンパ系細胞の分化段階と概括対応させて細分類した(表1)1)。すなわち,ALL/LBL は前駆B 細胞(precursor B-cell)由来と前駆T 細胞(precursor T-cell)由来に分類され,それぞれ,B 細胞リンパ芽球性白血病/ リンパ腫とT 細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫と呼ばれ,B 細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫は,非特定型(not otherwise specified)と反復性遺伝子異常を伴う(with recurrent genetic abnormalities)タイプに分類される1)。以下の表に,反復性遺伝子異常を伴うB 細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫の細分類も含めて記載する。
FAB 分類2)のL3 は,WHO 分類では成熟B 細胞腫瘍(mature B-cell neoplasms)であるバーキットリンパ腫(Burkitt lymphoma)に包含され,ALL/LBL には含まれていない1)
 予後因子は,年齢,初診時白血球数,完全寛解までの期間およびPhiladelphia(Ph)染色体ないしt(4;11)である3)。Ph染色体が認められる[B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(9;22)(q34;q11.2) ; BCR-ABL1]場合は,イマチニブを代表とするチロシンキナーゼ阻害剤の有効性が明らかになっているので,治療の選択には,Ph 染色体ないしBCR-ABL1 融合遺伝子を探索することが重要である。

表1 ALL/LBL のWHO 分類(2008)

・B lymphoblastic leukemia/lymphoma, not otherwise specified
・B lymphoblastic leukemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearrnged
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1(ETV6-RUNX1
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with hyperdiploidy
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with hypodiploidy(Hypodiploid ALL)
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(1;19)(q23;p13.3); E2A/PBX1(TCF3-PBX1
・T lymphoblastic leukemia/lymphoma


[参考文献]

1) Swerdlow SH, et al. eds. WHO Classifi cation of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon,IARC ; 2008.
2) Bennett JM, et al. : The morphological classification of acute lymphoblastic leukaemia : Concordance among observers and clinical correlations. Br J Haematol. 1981 ; 47( 4) : 553-61.
3) 竹内 仁.急性リンパ性白血病.血液専門医テキスト.日本血液学会編,南江堂,東京,2011.

アルゴリズム

 LBL は,WHO 分類ではALL と同じカテゴリーに属し,ALL と同じ治療が推奨される(CQ1)。
 寛解導入治療の選択は,まずPhiladelphia(Ph)染色体の有無で分類し,Ph 陽性であればイマチニブを含む治療が推奨される(CQ2)。Ph 陰性の場合,思春期・若年成人(おおむね30 歳まで)であれば小児プロトコールが推奨されるが(CQ3),高齢者(おおむね55~60 歳以上)や一 般成人の場合の確立された治療法はない(CQ4, 5)。マーカーによる選択に関しては,T 細胞性ALL(T-ALL)とB 細胞性ALL(B-ALL)で異なった治療を行うべきであるとの明確な根拠はない(CQ6)。プレドニゾロン(PSL)の前投与は,小児では一般的であり,成人ALL でもPSL前投与の反応性をみることに意義はあるが,層別化の指標となり得るかどうかはまだ明らかではない(CQ7)。
 完全寛解(complete remission:CR)に到達すれば,Ph 染色体の有無や年齢にかかわらず,化学療法剤による中枢神経系(central nervous system:CNS)再発予防は不可欠であるが,全脳照射の適応は限定的である(CQ8)。CR 時あるいはその後の経過での微小残存病変(minimal residual disease:MRD)の観察は有意義であるが(CQ9),成人ALL におけるMRD による層別化治療の成績は明らかではない。寛解後療法として大量キロサイドや大量メトトレキサート(MTX)は適切な治療選択肢であるが(CQ10),自家造血幹細胞移植併用大量化学療法は行うべきではない(CQ11)。治療前に縦隔病変の認められるT 細胞性LBL(T-LBL)に対する縦隔照射は局所再発予防目的であるが,必ずしも成功しているとは言い難く,縦隔照射を含まない治療も妥当である(CQ12)。
 Ph 陽性症例だけではなくPh 陰性であっても,HLA 一致適合ドナーがいれば,第一CR 期の同種造血幹細胞移植は推奨される(CQ13)。また,減弱前処置による造血幹細胞移植も試みるに値する(CQ14)。
 再発した場合治療は,前治療歴と再発までの期間を考慮して治療薬剤を選択し,症例によっては新規薬剤の使用も考慮する(CQ15)。

CQ 1骨髄浸潤のないリンパ芽球性リンパ腫の治療はALLと同じ治療が勧められるか
推奨グレード
カテゴリー2B

骨髄浸潤の有無にかかわらず,リンパ芽球性リンパ腫の治療はALLと同様に行うことが推奨される。(縦隔病変を有する場合の対応については,CQ11 参照)

[解 説]

 LBL は,生物学的にはALL と同一の疾患であり,骨髄浸潤の割合が25%未満の場合にLBLと診断される。LBL の約80%以上はT 細胞性LBL(T-LBL)が占め,若年男性,縦隔病変を有することが多く,骨髄浸潤を認めない(骨髄芽球比率が5%未満)症例の割合は36~85%と報告されている1)~4)。一方,少数例の検討であるが,B 細胞性LBL(B-LBL)は若年女性,節外病変(特に皮膚病変)を有し,骨髄浸潤を認めない症例が多いことが報告されている5)~7)
 また,ALL 治療レジメンの適用により,LBL の治療成績は飛躍的に向上したことが報告されているが1),ランダム化比較試験によるエビデンスはない。
 成人T-LBL 45 例を対象としたドイツの多施設共同後方視的研究では,ALL レジメンを施行し,7 年全生存割合(OS)および無病生存割合(DFS)はそれぞれ51%,62%であったことを報告した1)。また,成人LBL 33 例を対象とした,MD アンダーソンがんセンターの単施設後方視的研究では,hyper-CVAD/MA 療法(CPA, VCR, DXR, DEX,高用量MTX,高用量AraC)を施行し,3 年無増悪生存割合(PFS)およびOS はそれぞれ66%,70%であった2)。これら2 報告において,骨髄浸潤の有無は予後因子にはならなかった。


[参考文献]

1) Hoelzer D, et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002 ; 99( 12) : 4379-85.( 3iiiA)
2) Thomas DA, et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood. 2004 ; 104( 6) : 1624-30.( 3iiiA)
3) Hunault M, et al. Outcome of adult T-lymphoblastic lymphoma after acute lymphoblastic leukemia-type treatment : a GOELAMS trial. Haematologica. 2007 ; 92( 12) : 1623-30.( 3iiiDiv)
4) Le Gouill S, et al. Adult lymphoblastic lymphoma : a retrospective analysis of 92 patients under 61 years included in the LNH87/93 trials. Leukemia. 2003 ; 17( 11) : 2220-4.( 3iiiDiv)
5) Soslow RA, et al. B-lineage lymphoblastic lymphoma is a clinicopathologic entity distinct from other histologically similar aggressive lymphomas with blastic morphology. Cancer. 1999 ; 85 (12) : 2648-54. (3iiiDiv)
6) Lin P, et al. Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma : a predominantly extranodal tumor with low propensity for leukemic involvement. Am J Surg Pathol. 2000 ; 24( 11) : 1480-90.( 3iiiDiv)
7) Maitra A, et al. Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma. A study of nine cases lacking blood and bone marrow involvement and review of the literature. Am J Clin Pathol. 2001 ; 115( 6) : 868-75.( 3iiiDiv)


CQ 2Ph 陽性ALL に対してチロシンキナーゼ阻害剤はどの薬剤をどのように使うべきか
推奨グレード
カテゴリー2A

Ph 陽性ALL の寛解導入療法,地固め療法においてイマチニブを併用することにより,より高い完全寛解率と生存割合が期待でき,推奨される。

[解 説]

 成人のPh 陽性ALL に対する初回治療におけるチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)の使用について記述する。高齢者のPh 陽性ALL に関しては高齢者の項(CQ4)を,移植におけるTKI の使用に関しては移植の項(CQ10)を参照されたい。
 Ph 陽性ALL の初回治療におけるTKI の使用法について検討した第Ⅲ相試験は存在していない。一方,イマチニブを用いた第Ⅱ相試験は7 試験が論文として発表されている1)~7)。いずれも寛解導入療法,地固め療法,イマチニブの使用方法が一定ではないため,どの治療法がよいかは判定しがたいが,完全寛解(CR)率は90%以上,PCR の陰性率も定義の差はあるものの38~71%と報告されている。
 さらに,どの報告においても第一寛解期の50~79%の症例で同種造血幹細胞移植が行われており,生存割合の比較検討が困難となっている。
 いずれにしてもLALA-94 8)に代表されるTKI を用いない化学療法に比べ,historical control ではあるものの,高いCR 率と生存割合を示しており,その使用が推奨される。
 イマチニブ以外のTKI に関しては,ダサチニブを用いた第Ⅱ相試験が2 試験報告されており,今後の検討結果が待たれる9)10)


[参考文献]

1) de Labarthe A, et al ; Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (GRAALL). Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome- positive acute lymphoblastic leukemia : results of the GRAAPH-2003 study. Blood. 2007 ; 109(4) : 1408-13.( 3iiiDiv)
2) Wassmann B, et al. Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia( Ph+ALL). Blood. 2006 ; 108(5) : 1469-77.( 2Div)
3) Ribera JM, et al ; Programa Español de Tratamiento en Hematología ; Grupo Español de Trasplante Hemopoyético Groups. Concurrent intensive chemotherapy and imatinib before and after stem cell transplantation in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Final results of the CSTIBES02 trial. Haematologica. 2010 ; 95(1) : 87-95.( 3iiiDiv)
4) Yanada M, et al ; Japan Adult Leukemia Study Group. High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia : a phase Ⅱ study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2006 ; 24 (3) : 460-6.( 3iiiDiv)
5) Lee KH, et al. Clinical eff ect of imatinib added to intensive combination chemotherapy for newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2005 ; 19(9) : 1509-16. (3iiiDiv)
6) Thomas DA, et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood. 2004 ; 103(12) : 4396-407.( 3iiiDiv)
7) Bassan R, et al. Chemotherapy-phased imatinib pulses improve long-term outcome of adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia : Northern Italy Leukemia Group protocol 09/00. J Clin Oncol. 2010 ; 28(22) : 3644-52.( 3iiiA)
8) Dombret H, et al ; Groupe d’Etude et de Traitement de la Leucémie Aiguë Lymphoblastique de l’Adulte (GET-LALA Group). Outcome of treatment in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia--results of the prospective multicenter LALA-94 trial. Blood. 2002 ; 100(7) : 2357-66.( 3iiiDiv)
9) Ravandi F, et al. First report of phase 2 study of dasatinib with hyper-CVAD for the frontline treatment of patients with Philadelphia chromosome-positive( Ph+) acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010 ; 116 (12) : 2070-7.( 3iiiDiv)
10)Foa R, et al ; GIMEMA Acute Leukemia Working Party. Dasatinib as first-line treatment for adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2011 ; 118(25) : 6521-8.( 3iiiDiv)


CQ 3思春期・若年成人ALL は小児プロトコールでの治療が推奨されるか
推奨グレード
カテゴリー2A

思春期・若年成人ALL は,小児プロトコールによる治療が勧められる。

[解 説]

 16~20 歳の未治療ALL 患者での小児プロトコール(Children’s Cancer Group:CCG)の成績と成人プロトコール(Cancer and Leukemia Group B:CALGB)の成績を後方視的に比較し,完全寛解(CR)率は90%と同じであったが,7 年全生存割合(OS)はそれぞれ67%と46%で有意にCCG が優れていることが報告された。その理由として,ステロイド,ビンクリスチン(VCR),L-アスパラギナーゼ(L-Asp)などの薬剤量が多いことと中枢神経系白血病予防が頻回であることが指摘された1)。Sweden でも,小児プロトコール36 例(15~18 歳,中央値15.6 歳)と成人プロトコール23 例(15~20 歳,中央値18.2 歳)を後方視的に比較し,5 年無イベント生存割合(EFS)は前者が優れていた(74% vs 39%,p<0.01)が,high risk 症例が成人プロトコール群に多いというバイアス(14% vs 39%,p=0.03)が存在していた2)
 小児と成人プロトコールを比較した前方視的研究はないが,小児プロトコール(PETHEMA ALL96)を標準risk の思春期(15~18 歳,n=35)および若年成人(19~30 歳,n=46)ALL に行い,CR 率98%,6 年EFS 61%,6 年OS 68%と良好で,思春期と若年成人間に差はなかった3)
 小児プロトコールを60 歳までの成人に適用した報告では,CR 率89~93.5%,全例のOS 率も60~63%と従来の成績より良好であった4)5)。一方,寛解導入中の死亡率は45 歳以上の症例で13%(45 歳未満は4%)4),50 歳以上で20% 5)であり,注意が必要である。以上から小児プロトコールは,思春期・若年成人では良好な成績であり,死亡率も許容範囲と考えられる。
 Japan Adult Leukemia Study Group(JALSG) ALL202-U 研究では,15~24 歳までのBCR-ABL陰性ALL を対象に小児白血病研究会(Japan Association of Childhood Leukemia Study:JACLS)と同じ治療を行った6)。プレドニゾロンの前投与,寛解導入療法でのL-Asp の増量と地固め療法でのL-Asp とメトトレキサート(MTX)の増量が特徴であった。CR 率は94%(121/134例)【第1.2版修正】(130/139例)で,ALL97 での同年代の成績(CR 率84%)に比し有意に優れていた(p<0.01)。


[参考文献]

1) Stock W et al. What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children’s Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies. Blood. 2008 ; 112(5) : 1646-54.( 3iiiA)
2) Hallböök H et al. Treatment outcome in young adults and children>10 years of age with acute lymphoblastc leukemia in Sweden. Cancer. 2006 ; 107(7) : 1551-61.( 3iiiDi)
3) Ribera JM et al. Comparison of the results of the treatment of adolescents and young adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia with the program Español de Tratamiento en Hematología pediatric-based protocol ALL-96. J Clin Oncol. 2008 ; 26(11) : 1843-9.( 3iiiA)
4) Huguet F et al : Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia : the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009 ; 27(6) : 911-8.( 3iiA)
5) Storring JM et al. Treatment of adults with BCR-ABL negative acute lymphoblastic leukaemia with a modifi ed paediatric regimen. Br J Haematol. 2009 ; 146(1) : 76-85.( 3iiA)
6) 近藤英生:思春期・若年成人急性リンパ性白血病を対象とした化学療法の安全性の検討:JALSG ALL202-U の中間解析.臨床血液.2012 ; 53(8) : 747-52.( 3iC)
【第1.2版修正】
6). Hayakawa F et al; Markedly improved outcomes and acceptable toxicity in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia following treatment with a pediatric protocol: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. Blood Cancer J. 2014;4:e252.( 3iC)


CQ 4高齢者ALL の治療法は何が勧められるか
推奨グレード
カテゴリー2B

高齢者のPh 陽性ALL に対してはイマチニブの併用により寛解率の改善が期待できるため,使用が推奨される。Ph 陰性ALL に対する治療法は確立されていない。

[解 説]

 高齢者の定義は論文によって異なるものの,55 あるいは60 歳以上と考えると,35~10 年前までに治療を受けた患者の成績をみても高齢者の成績には年代による変化が認められていない1)。完全寛解(CR)率は30~50 歳台の患者に比べ,80% vs 60%と低く,3 年全生存割合(OS)も35% vs 10%と不良である2)
 高齢者ALL の初回治療に関する臨床試験も少なく,CD20 陽性のALL に対するリツキシマブ(R)を寛解導入から併用する第Ⅱ相試験3)4)と,Ph 陽性ALL に対するイマチニブを用いた1つの第Ⅲ相試験5)と2 つの第Ⅱ相試験6)7)が報告されているのみである。
 R はCD20 陽性のB 細胞性ALL(B-ALL)あるいはバーキットリンパ腫に用いられ,前者ではhistorical control に比べ効果が認められず,後者では効果を認めるものの対象は9 例であり,さらなる検討が必要である3)4)
 Ph 陽性ALL に対するイマチニブの検討は化学療法との比較が第Ⅲ相試験として1 試験行われ,有意な寛解率の向上を認めたが,生存割合の改善は認められていない5)。2 つの第Ⅱ相試験においては治療方法がそれぞれ異なるものの,72~100%のCR 率を報告しており,さらに検討が必要と考えられる。


[参考文献]

1) Pulte D, et al. Improvement in survival in younger patients with acute lymphoblastic leukemia from the 1980s to the early 21st century. Blood. 2009 ; 113(7) : 1408-11.(レビュー)
2) Larson RA. Acute lymphoblastic leukemia : older patients and newer drugs. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005 ; 131-136.( レビュー)
3) Thomas DA, et al. Chemoimmunotherapy with a modifi ed hyper-CVAD and rituximab regimen improves outcome in de novo Philadelphia chromosome-negative precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia.J Clin Oncol. 2010 ; 28(24) : 3880-9.( 3iiiDiv).
4) Thomas DA, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006 ; 106(7) : 1569-80.(3iiiD)
5) Ottmann OG, et al ; GMALL Study Group. Imatinib compared with chemotherapy as front-line treatment of elderly patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL).Cancer. 2007 ; 109(10) : 2068-76.(1iiDiv)
6) Delannoy A, et al. Imatinib and methylprednisolone alternated with chemotherapy improve the outcome of elderly patients with Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia : results of the GRAALL AFR09 study. Leukemia. 2006 ; 20(9) : 1526-32.( 3iiiDiv)
7) Vignetti M, et al. Imatinib plus steroids induces complete remissions and prolonged survival in elderly Philadelphia chromosome-positive patients with acute lymphoblastic leukemia without additional chemotherapy : results of the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto( GIMEMA) LAL0201-B protocol. Blood. 2007 ; 109(9) : 3676-8.( 3iiiDiv)


CQ 5一般成人Ph 陰性ALL の治療法は何が勧められるか
推奨グレード
カテゴリー2B

Ph 陰性ALL に対する標準治療は確立していない。

[解 説]

 30歳以上のPh 陰性ALL に対する化学療法の成績だけをまとめた論文は見当たらないが,2000年以降に発表された200 例以上の成人ALL の治療成績を表1 に示す。完全寛解(CR)率は74~92%,全例の生存割合は27~54%である。生存割合に関しては,予後因子を考慮した造血幹細胞移植(stem cell transplantation:SCT)が何らかの形で含まれており,化学療法と移植をパッケージとした治療法の成績と理解すべきである。

表1 大規模成人ALL 治療研究の成績

試験名 発表年 研究期間 症例数 年齢
中央値
(range)
SCT Ph L3 CR率 生存割合
LALA 87 2000 Nov 1986〜
July 1991
572 33
(15〜60)
yes yes no 76% 27%
(10 年)
GMALL 05/93 2001 Apr 1993〜
Oct 1999
1,163 35
(15〜65)
yes yes no 83% 35%
(5 年)
JALSG ALL93 2002 Dec 1993〜
Feb 1997
263 31
(15〜59)
yes yes yes 78% 33%
(6 年)
GIMEMA 0288 2002 Jan 1988〜
Apr 1996
778 27.5
(12〜60)
yes yes no 82% 27%
(9 年)
Hyper-CVAD 2004 Feb 1992〜
Mar 2000
288 40
(15〜92)
yes yes yes 92% 38%
(5 年)
LALA 94 2004 Jun 1994〜
Jan 2002
922 33
(15〜55)
yes yes no 84% 33%
(5 年)
MRC UKALL XⅠⅠ/
ECOG E2993
2005 1993〜
2003
1,521 15〜59 yes yes yes 91% 38%
(5 年)
GMALL 07/2003 2007 Apr 2003〜
Dec 2006
713 34
(15〜55)
yes yes no 89% 54%
(5 年)
SWOG 9400 2008 Aug 1995〜
May 2000
200 15〜65 yes yes no 80% 33%
(5 年)
JALSG ALL97 2010 May 1997〜
Dec 2001
404 38
(15〜64)
yes yes no 74% 32%
(5 年)

抄録
SCT:造血幹細胞移植
Ph:Ph 陽性例
L3:FAB 分類L3
yes は上記症例を含む,no は上記症例は除外。

 上記の成績のうち,Ph 陰性例あるいは年齢をサブグループとして抽出した結果を以下に示す。Japan Adult Leukemia Study Group(JALSG)ALL93 におけるPh 陰性例のCR 率,生存割合はそれぞれ83 %,39 % で,30 歳以上の症例では,72 %,21 % であった1)。hyper-CVAD 療法(CPA, VCR, DXR, DEX)でのPh 陽性,バードキットタイプ以外の症例では,それぞれ91%,41%であり,40~59 歳では,80%,30%であった2)。Medical Research Council(MRC)/Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)でのPh 陰性例では,93%,44%であり,35 歳以上のCR率は89%で,生存割合は30~39 歳,40~49 歳,50 歳以上でそれぞれ34%,23%,15%であった3)。Southwestern Oncology Group(SWOG) 9400 における30~49 歳,50~65 歳のCR 率,生存割合はそれぞれ80%,32%と63%,23%であった4)。JALSG ALL97 では,Ph 陰性群をサブグループとして解析し,CR 率81%,生存割合39%であった。Ph 陰性群の年齢別の成績は,35~54 歳,55~64 歳でそれぞれ80%,38%と78%,26%であった5)
 以上から,Ph 陰性群の生存割合は全症例を含む生存割合よりやや良好で,30 歳以上の症例の生存割合は全体よりやや不良であることは示されたが,異なるプロトコールをランダム化して比較した試験はなく,プロトコール間の優劣は不明である。


[参考文献]

1) Takeuchi J et al. Induction therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs, followed by intensive consolidation and maintenance therapy for adult acute lymphoblastic leukemia : the JALSG-ALL93 study. Leukemia. 2002 ; 16(7) : 1259-66.( 3iiA)
2) Kantarjian H et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphoblastic leukemia.Cancer. 2004 ; 101(12) : 2788-801.( 3iDii)
3) Rowe JM et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia : results of more than 1500 patients from the international ALL trial : MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2005 : 106(12): 3760-7.( 3iiA)
4) Pullarkat V et al. Impact of cytogenetis on the outcome of adult acute lymphoblastic leukemia : results of Southwest Oncology Group 6400 study. Blood. 2008 ; 111(5) : 2563-72.( 3iDii)
5) Jinnai I et al. Intensifi ed consolidation therapy with dose-escalated doxorubicin did not improve the prognosis of adults with acute lymphoblastic leukemia : the JALSG-ALL97 study. Int J Hematol. 2010 ; 92(3): 490-502.( 3iDii)


CQ 6T 細胞性ALL とB 細胞性ALL は同じ治療方法でよいか
推奨グレード
カテゴリー2B

過去の臨床試験の成績から考察する限りでは,T 細胞性ALL とB 細胞性 ALL で治療を変えるべきであるという明確な根拠は存在しない。

[解 説]

 T 細胞性ALL(T-ALL)は全ALL の20%前後にすぎず,過去の臨床試験ではB 細胞性ALL(B-ALL)とT 細胞性ALL の両者を含めて同じ化学療法が行われてきた(ただし,高リスク群を定義する際の初診時白血球数についてはT-ALL でより高い閾値を採用しているものが多い)。近年の大規模臨床試験の結果をみるとT-ALL の治療成績がB-ALL よりも若干優れているというものが多いが,その結果は一様ではない。各研究間で化学療法の内容も大きく異なる。
 2000 年以降に発表された症例数100 例以上の臨床試験の結果を一覧すると,例えば最も規模の大きいMRC UKALL XII/ECOG E2993 では5 年全生存割合(OS)がT-ALL で48%,B-ALL で41%とT-ALL が有意に優れていた1)。この研究では大量シタラビン(AraC)は含まれていないが,大量メトトレキサート(MTX)(3 g/m2)が3 コース投与されている。MD アンダーソンがんセンターのhyper-CVAD/MA 療法はMTX は1 g/m2 が合計4 回,AraC は3 g/m2 が合計16 回投与されるプロトコールである2)。T-ALL の5 年OS は48%で,それ以外のALL(T-CALLA-precursor B-cell ALL,NULL ALL を含む)の5 年OS 36%を有意に上回った。中等量のMTX(600 mg/m2 を合計4 回)を採用した日本のJALSG-ALL93 試験では6 年OS がT-ALL で41.5%,B-ALL で35.9%とT-ALL が優れているものの有意差には至っていない3)。一方,2002 年に発表されたGIMEMA ALL 0288 試験では完全寛解到達患者の8 年後寛解維持率はB-ALL で34%,T-ALL で27%とB-ALL が有意に優れるという結果であった4)。この研究では大量AraC は用い られていないが,強化療法で1 g/m2 のMTX が3 コース投与されている。
 これらの結果を総合的に考えると,大量MTX の採用はT-ALL において魅力的な選択肢ではあるが,必ずしもそれを含む試験においてT-ALL の治療成績が優れているとは言えない。今後,ネララビン(AraG)などの薬剤を早期から導入することによってT-ALL の治療成績が向上する可能性があるが,現時点では臨床データは乏しい。


[参考文献]

1) Rowe JM, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia : results of more than 1500 patients from the international ALL trial : MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2005 ; 106(12) : 3760-7.( 3iiA)
2) Kantarjian H, et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer. 2004 ; 101(12) : 2788-801.( 3iiA)
3) Takeuchi J, et al. Induction therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs, followed by intensive consolidation and maintenance therapy for adult acute lymphoblastic leukemia : the JALSG-ALL93 study. Leukemia. 2002 ; 16(7) : 1259-66.( 3iiA)
4) Annino L, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) : long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood. 2002 ; 99(3) : 863-71.( 1iiDii/3iiDii)


CQ 7成人ALL における寛解導入療法prephase でのプレドニゾロン反応性は予後判定に有用か
推奨グレード
カテゴリー2B

成人ALL の寛解導入療法において,prephase のPSL 7 日間投与の効果で,予後を判断できる可能性はある。

[解 説]

 小児のALL 治療では,7 日間のプレドニゾロン(PSL)投与がprephase として行われ,day 8の末梢血中の芽球が1,000/μl 以上あれば予後不良と報告されている1)。多くの小児プロトコールで は,このPSL 反応性によりリスクを決定し,治療法を変えている。
 prephase のPSL 投与の効果を検証した成人プロトコールは,Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’ Adulto(GIMEMA)ALL0288 試験だけである2)。この試験では,7 日間のPSL 投与(総投与量330 mg/m2)が行われ,prephase 以前にPSL を投与されていた121 例を除く657 例中429 例(69%)に効果が認められた。白血球数が多い症例およびB 細胞性ALL(B-ALL)に有効率が高かった。評価可能769 例のCR 率は82%で,PSL 有効例のCR 率は非有効例より優っていた(87% vs 70%,p=0.001)。全CR 例のCR 持続割合(CCR)は33%(9 年)で,PSL 有効例の8 年CCR は非有効例より優っていた(36% vs 24%,p=0.0004)。
 prephase のPSL 投与を行い,その反応性が悪い症例に,寛解導入療法でCY を追加投与するGRAALL-2003 試験の成績は,CR 率93.5%(210/225),全例の生存割合60%(42 カ月)と良好であった3)。しかし,この良好な成績が,prephase のPSL 投与によるためかどうかは明らかではない。


[参考文献]

1) Donadieu J, Hill C. Early response to chemotherapy as a prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukemia : a methodological review. Brit J Haematol. 2001 : 115(1) ; 34-45.( 3iiiDiv)
2) Annino L, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) : long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood. 2002 ; 99(3) : 863-71.( 1iiDii)
3) Huguet F et al : Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia : the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009 ; 27(6) : 911-8.( 3iiA)


CQ 8成人ALL の治療において中枢神経系再発予防は勧められるか
推奨グレード
カテゴリー2B

すべての症例に対して,抗がん剤の髄腔内投与および中枢神経系への移行性の良い全身化学療法の使用が推奨される。全脳照射はルーチンに施行すべきではなく,中枢神経再発ハイリスク例においては選択肢の一つである。

[解 説]

 中枢神経系(central nervous system:CNS)再発への対策はALL 治療成績の向上に不可欠である。対策として,抗がん剤の髄腔内投与(Intrathecal:IT),中枢神経系への移行性の良い全身化学療法[大量メトトレキサート(MTX),大量シタラビン(AraC)]および全脳照射の選択肢がある1)~5)。これらの組み合わせおよび治療強度は,CNS 再発リスクに応じて対策を講じるのが望ましい。
 小児ALL に比較すると,成人ALL におけるエビデンスは極めて限られていて,標準的対策法は確立されていない。
 成人ALL 治療におけるCNS 再発予防法の確立のためには,以下の3 点が特に重要と考えられる。
① CNS 再発ハイリスク群の同定
② triple IT(MTX+AraC+ステロイドの3 剤併用),大量MTX および大量AraC の投与量,投与回数のリスク別至適化
③ハイリスク群における全脳照射の意義
以下に,主に小児ALL を対象とした臨床試験によるエビデンスを列挙し,参考としたい。
 MTX 単独投与に比較して,triple IT がCNS 単独再発リスクを有意に低下(p=0.004)させるが,骨髄再発はtriple IT で有意に多かった(p=0.01)6)
 全脳照射を施行しなかった場合,5 年間の累積CNS 単独再発は2.7%(95% CI:1.1-4.3)であり,診断時CNS 病変を除く,CNS再発リスク因子はt(1;19),T 細胞性であった 7)
 CNS 再発リスク因子は報告によって異なるが,一般にT 細胞性,初診時WBC 高値,予後不良染色体異常および寛解導入不応などがあり,予防的全脳照射の対象としているプロトコールが多い8)
 全脳照射による晩期毒性として,白質脳症,認知機能低下,内分泌異常および髄膜腫などの二次性腫瘍などがあり,選択には注意が必要である9)10)


[参考文献]

1) Larson RA, et al. A randomized controlled trial of fi lgrastim during remission induction and consolidation chemotherapy for adults with acute lymphoblastic leukemia : CALGB study 9111. Blood. 1998 ; 92 (5) :1556-64.( 3iDiv)
2) Stock W, et al. What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children’s Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies. Blood. 2008 ; 112( 5) : 1646-54.( 3iiiA)
3) Kantarjian HM, et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2000 ; 18( 3) : 547-61.( 3iDiv)
4) Huguet F, et al. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia : the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009 ; 27( 6) : 911-8.( 3iiA)
5) Takeuchi J, et al. Induction therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs, fol-lowed by intensive consolidation and maintenance therapy for adult acute lymphoblastic leukemia : the JALSG-ALL93 study. Leukemia. 2002 ; 16( 7) : 1259-66.( 3iiA)
6) Matloub Y, et al. Intrathecal triple therapy decreases central nervous system relapse but fails to improve event-free survival when compared with intrathecal methotrexate : results of the Children’s Cancer Group( CCG) 1952 study for standard-risk acute lymphoblastic leukemia, reported by the Children’s Oncology Group. Blood. 2006 ; 108( 4) : 1165-73.( 1iiDiv)
7) Pui CH, et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med. 2009 ; 360( 26) : 2730-41.( 2Div)
8) Pui CH, et al. Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol. 2008 ; 9( 3) : 257-68.( 3iiiD)
9) Filley CM, et al. Toxic leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2001 ; 345( 6) : 425-32.( 3iiiDiv)
10) Hijiya N, et al. Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA. 2007 ; 297( 11) : 1207-15.( 3iiiDiv)


CQ 9寛解期成人ALL の治療における微小残存病変の評価の意義はあるか
推奨グレード
カテゴリー2A

寛解療法後に微小残存病変があれば(0.1%ないし0.01%以上),再発の危険性が高まる。寛解療法後のどの時点で微小残存病変を測定すべきかのコンセンサスはない。

[解 説]

 微小残存病変(minimal residual disease:MRD)をみるためには,ALL の初診時に免疫グロブリン(Ig)ないしT 細胞受容体(TCR)遺伝子再構成を見出し,この再構成のアリル特異的プライマーを作成しておく必要がある。治療後の検体中に同じ配列があるかどうかをPCR(polymerase chain reaction)法で同定する。また,BCR-ABL などのキメラ遺伝子や異常な表面 マーカー(aberrant marker)を初診時に検査し,これらの異常をMRD 測定に用いることができるが,キメラ遺伝子検査の保険適用は一部の病院に限られている。
 Ph 陰性ALL 116 例を対象として,aberrant marker をMRD の指標とした後方視的研究では,寛解導入終了時のMRD は独立した再発の予後因子であったが(p<0.0001),地固め後のMRD は予後と有意な関連はなかった1)。一方,T 細胞系以外のPh 陰性ALL 161 例を対象とした後方視的研究では,治療開始1 年以内のどの時点でもMRD が陽性であれば有意に再発までの期間が短かった2)
 未治療のB 細胞性ALL およびT 細胞性ALL 142 例を対象とした前方視的研究が行われた3)。治療後16 週で0.01%未満であり,22 週で全く検出されないものをMRD 陰性,それ以外をMRD陽性と定義し,5 年全生存割合(OS)/ 無再発生存割合(RFS)を比較すると有意にMRD 陰性群 が良好であった(75%/72% vs 33%/14%,p=0.001)。また,196 例の標準リスクALL を対象とした前方視的研究では,寛解導入療法中(day11)および寛解導入療法終了時(day24)にMRD陰性であれば3 年再発率0%に対し,治療後16 週までMRD 陽性であれば3 年再発率96%と報告 されている4)。日本でも成人ALL 27 例を対象に,寛解終了後100 日にMRD を測定した前方視的研究がある5)。MRD 陰性群の2 年OS/RFS は79.0%/79.4%で,陽性群の45.0%/40.0%に比して有 意に高かった。


[参考文献]

1) Holowiecki J, et al. Status of minimal residual disease after induction predicts outcome in both standard and high-risk Ph-negative adult acute lymphoblastic leukemia. The Polish Adult Leukemia Group ALL 4-2002 MRD study. Br J Haematol. 2008 ; 142( 2) : 227-37.( 3iDii)
2) Patel B, et al. Minimal residual disease is a signifi cant predictor of treatment failure in non T-lineage adult acute lymphoblastic leukaemia : fi nal results of the international UKALL XII/ECOG E2993. Br J Haematol. 2009 ; 148( 1) : 80-9.( 3iDii)
3) Bassan R, et al. Improved risk classifi cation for risk-specifi c therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) Blood. 2009 ; 113 (18) :4153-62.( 3iDii)
4) Brüggemann M, et al. Clinical signifi cance of minimal residual disease quantifi cation in adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2006 ; 107( 3) : 1116-23.( 3iDii)
5) Kikuchi M, et al. Clinical signifi cance of minimal residual disease in adult acute lymphoblastic leukemia. Int J Hematol. 2010 ; 92( 3) : 481-9.( 3iDii)


CQ 10成人ALL の寛解後療法において大量シタラビンや大量メトトレキサートは勧められるか
推奨グレード
カテゴリー2B

成人ALL に対する寛解後療法として大量シタラビン(1~3 g/m2)や大量メトトレキサート(1~3 g/m2)は妥当な選択肢である。再発・難治例に対する救援化学療法としても用いられる。

[解 説]

 成人ALL に対して,大量シタラビン(AraC)療法や大量メトトレキサート(MTX)療法は,当初,主に再発・難治例に対する救援療法として用いられた。大量MTX 療法は単独,もしくはアントラサイクリン系抗腫瘍薬またはミトキサントロン(MIT)との併用療法として用いられる1)2)。その後,ALL の初回治療でも大量AraC 療法が用いられるようになってきた。最近,成人ALL に対して大量AraC 療法,大量MTX,もしくはその両者を寛解後療法として用いた治療プロトコールの報告が増えており,これらの導入が成人ALL の予後改善に寄与している可能性がある。これ らの治療では中枢神経系再発予防効果も期待される。しかし現在までに成人ALL において大量AraC,大量MTX それぞれの意義を検証したランダム化比較試験は報告されておらず,最適な用量・用法も確立していない。
 成人ALL に対する寛解後療法に大量AraC,大量MTX の両者を用いるプロトコールでは,MDアンダーソンがんセンターから報告されているhyper-CVAD/MA 療法3)(CPA, VCR, DXR,DEX,高用量MTX,高用量AraC)が代表的なものである。この他にもPETHEMA ALL-93 試験4)。GRAALL-2003 試験5)でも寛解後療法に大量AraC,大量MTX の両方が用いられた。またMRC UKALL XII/ECOG E2993 試験では寛解後療法に大量MTX が用いられた6)
 日本国内で行われた治療研究のうちJALSG ALL93 試験やALL97 試験では寛解後療法に中等量MTX(500~600 mg/m2)が用いられた。JALSG ALL 202-O 試験では寛解後療法の一部で大量MTX(3 g/m2)と中等量MTX(500 mg/m2)の比較試験が行われており,成人ALL の寛解後療法におけるMTX の適切な用量・用法が明らかになることが期待される。


[参考文献]

1) Kantarjian HM, et al. Mitoxantrone and high-dose cytosine arabinoside for the treatment of refractory acute lymphocytic leukemia. Cancer. 1990 ; 65(1) : 5-8.( 3iiiDiv)
2) Camera A, et al. GIMEMA ALL-Rescue 97 : a salvage strategy for primary refractory or relapsed adult acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2004 ; 89(2) : 145-53.( 3iDiv)
3) Kantarjian HM, et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2000 ; 18(3) : 547-61.( 3iDiv)
4) Ribera JM, et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica. 2005 ; 90(10) : 1346-56.( 1iiDii)
5) Huguet F, et al. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia : the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009 ; 27(6) : 911-8.( 3iiA)
6) Rowe JM, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia : results of more than 1500 patients from the international ALL trial : MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2005 ; 106(12) : 3760-7.( 3iiA)


CQ 11成人Ph 陰性ALL に対する地固め療法として自家造血幹細胞移植併用大量化学療法は妥当か
推奨グレード
カテゴリー4

成人Ph 陰性ALL の初回寛解例に対する大量化学療法・自家造血幹細胞移植では,化学療法のみによる寛解後療法と比べて予後改善は期待できず,行うべきでない。

[解 説]

 成人Ph 陰性ALL において,従来の化学療法のみによる寛解後療法と比較して自家造血幹細胞移植併用大量化学療法(high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation:HDC/AHSCT)による予後改善が期待された。しかし,主にHLA 一致同胞ドナーがいないALL 患者を対象として行われた複数のランダム化比較試験において自家移植群は化学療法群と比較して無病生存期間や全生存期間における利点は示されなかった。
 スペインのPETHEMA グループが高リスクALL を対象として行った臨床試験では,HLA 一致同胞ドナーがいない患者を寛解導入療法後に自家移植群,化学療法群に分けたが,両群の5 年無病生存割合に有意差は認められなかった1)。フランスのLALA-94 試験では寛解導入療法で完全寛解(CR)に至った初発時高リスクALL の患者と初回寛解導入療法で完全寛解に至らず救援療法により完全寛解が得られた患者を自家移植群と化学療法群に分け比較したところ,化学療法群で晩期再 発が多い傾向があったが,無病生存期間中央値には有意差がみられなかった2)。MRC UKALLXII/ECOG E2993 試験では,成人ALL で寛解導入後にHLA 一致血縁ドナーがいない患者が化学療法群か自家移植群のいずれかにランダム化割り付けされた。5 年全生存割合は46% vs 37%(p=0.03)で,むしろ化学療法群の方が良好な治療成績となった3)


[参考文献]

1) Ribera JM, et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica. 2005 ; 90( 10) : 1346-56.( 1iiDii)
2) Thomas X, et al. Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia : analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol. 2004 ; 22( 20) : 4075-86.( 1iiDii)
3) Goldstone AH, et al. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in fi rst complete remission, and an autologous transplantation is less eff ective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients : fi nal results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood. 2008 ; 111 (4) : 1827-33.( 1iiA)


CQ 12縦隔病変を有するT 細胞性LBL に対して縦隔照射は行うべきか
推奨グレード
カテゴリー2B

縦隔病変を有する成人T 細胞性LBL に対して,局所再発予防を目的とした縦隔照射が用いられることが多いが,米国のCALGB 8811プロトコールなど縦隔照射を含まないALL に対する治療プロトコールを用いることも妥当である。

[解 説]

 T 細胞性LBL(T-LBL)では診断時に縦隔腫瘤を有する例が多く,これが長径10 cm を超える巨大病変であることも少なくない。縦隔腫瘤を有するT-LBL では,全例,あるいは巨大病変を有する場合や化学療法後に残存腫瘤が認められた場合に限定して局所再発予防を目的とした縦隔照射が行われることが多い。しかし,これによる二次発癌や心血管系合併症などの晩期障害の増加が懸念されている。小児LBL では,ALL に対する強力な化学療法を行うことにより,縦隔照射を含むプロトコールと比較して遜色ない治療成績が報告されている1)。縦隔病変を有する成人LBL での縦隔照射の意義は,今のところ未解決の課題である。
 成人LBL では後方視的研究においてhyper-CVAD 療法(CPA, VCR, DXR, DEX)を中心とする化学療法を受けた患者で,縦隔照射例が非照射例に比べて局所再発率が低いことが示された2)。これを受けてLBL を対象としたhyper-CVAD/MA 療法(CPA, VCR, DXR, DEX,高用量MTX,高用量AraC)では,診断時に縦隔病変を有した患者で地固め療法と維持療法の間に縦隔照射(30~39 Gy)が規定された3)。ドイツのBerlin-Frankfurt-Munster(BFM)レジメンでも,縦隔病変を有するT-LBL で寛解導入療法の後半に縦隔照射(24 Gy)を行うことが規定された。しかし再発例の半数で縦隔再発がみられ,これらのほとんとで縦隔照射の既往があったため,論文では,より高用量の縦隔照射が必要だろうと結論している4)。しかし,これらの2 つのプロトコールは縦隔照射の有無をランダム化して検討したものではない。対象疾患を成人LBL に限定した,縦隔照射を行わないプロトコールを用いた治療研究では目立った報告がないが,米国のCALGB 8811 の報告では,対象患者の15%(30 人)が縦隔病変を有しており,縦隔照射を行わないプロトコールであったにもかかわらず,T-ALL 患者だけで解析しても,縦隔病変を有することは予後良好因子であった5)。びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫など他の病型のリンパ腫と同様に,縦隔照射の適応を,寛解導入化学療法後の残存腫瘤やpositron emission tomography(PET)陽性残存病変などに限定するという方針を支持する臨床研究の報告はない。


[参考文献]

1) Reiter A, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma : a BFM group report. Blood. 2000 ; 95( 2) : 416-21.(3iiiDi)
2) Dabaja BS, et al. The role of local radiation therapy for mediastinal disease in adults with T-cell lymphoblastic lymphoma. Cancer. 2002 ; 94( 10) : 2738-44.( 3iiiDii)
3) Thomas DA, et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood 2004 ; 104( 6) : 1624-30( 3iiiA)
4) Hoelzer D, et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002 ; 99( 12) : 4379-85.( 3iiiA)
5) Larson RA, et al. A fi ve-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia : cancer and leukemia group B study 8811. Blood. 1995 ; 85 (8) : 2025-37.(3iDiv)


CQ 13第一寛解期の同種造血幹細胞移植はどのような症例に適応されるべきか(Ph 陽性,Ph 陰性を含む)
推奨グレード
カテゴリー1

第一寛解期の成人ALL に対して,HLA 適合血縁,非血縁ドナーがいれば同種造血幹細胞移植によって生存割合の改善が期待できる。しかし,今後の化学療法の改善によって結論が変化する可能性がある。

[解 説]

 第一寛解期ALL に対する造血幹細胞移植の適応はgenetic randomization,すなわち第一寛解が得られた患者をHLA 適合同胞ドナーがいる場合には同種移植群に割り付け,ドナーがいない場合には自家骨髄移植群あるいは化学療法群に割り付けるという前方視的比較試験で検証されてきた。この場合,実際に割り付けられた治療が行われていない[症例を実際に行われた治療で群別して解析するとバイアスを生じるので,割り付けられた群(ドナーあり群vs ドナーなし群)に従って解析される(intent-to-treat analysis)]。当初の研究は予後不良因子を有する群においてのみドナーあり群の生存期間が延長するという報告が多かったが,その後,逆の結果を示す大規模臨床研究も報告されている。
 これらの臨床試験を統合したメタアナリシスの結果では,第一寛解期ALL 全体でのドナーあり群の死亡の相対危険度は0.88(95% CI:0.8-0.97,p=0.007)と有意に低く,サブグループ解析では標準リスク群で0.8( 95%CI:0.68-0.94,p=0.006),高リスク群で0.88(95%CI:0.76-1.01,p=0.07)と標準リスク群のみで有意差が観察された1)。高年齢が高リスク群の定義に含まれている試験が多いが,年齢という因子は同種移植で改善するということは考えにくく,年齢を移植適応の判断時のリスク分類に用いるべきではないということが指摘されている。
 JALSG ALL-93 およびALL-97 の化学療法のデータと日本造血細胞移植学会の移植データを用いて行われた臨床決断分析では,HLA 適合同胞がいる場合には第一寛解期に同種移植を行う決断をすることの優位性が示された2)。QOL 補正を行った比較でも,年齢によって群別化したすべてのサブグループにおいても移植群の優位性は変わらなかった。HLA A,B,DRB1 適合の非血縁ドナーからの移植データを用いた解析でもほぼ同様の結果が得られた。適合度のよい非血縁者間移植の治療成績はHLA 適合同胞からの治療成績とほぼ同等であることが報告されている3)。しかし,小児科型の化学療法の採用などによる化学療法の治療成績の改善によって,これらの結論が逆転する可能性は否定できない。また,HLA 不適合移植や臍帯血移植の適応を判断するための明確なデータはない。将来的には微小残存病変をモニターすることによって,同種造血幹細胞移植を必要とする患者をより正確に判別できるようになる可能性もある。
 Ph 陽性ALL についてはチロシンキナーゼ阻害剤の導入によって化学療法の成績が著しく改善しているが,その効果が長期間維持されるかどうかについては不明である。現時点ではチロシンキナーゼ阻害剤導入以前の臨床試験の成績を参考にして4),第一寛解期での同種移植の実施が推奨される。


[参考文献]

1) Ram R, et al. Management of adult patients with acute lymphoblastic leukemia in fi rst complete remission : systematic review and meta-analysis. Cancer. 2010 ; 116( 14) : 3447-57.( 1iiA)
2) Kako S, et al. A decision analysis of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first remission who have an HLA-matched sibling donor. Leukemia. 2011 ; 25( 2) : 259-65.( 3iiA)
3) Kanda J, et al. Related transplantation with HLA 1-antigen mismatch in the graft-versus-host direction and HLA 8/8-allele-matched unrelated transplantation : A nationwide retrospective study. Blood. 2012 ; 119(10) : 2409-16.(3iiA)
4) Fielding AK, et al. Prospective outcome data on 267 unselected adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia confirms superiority of allogeneic transplantation over chemotherapy in the pre-imatinib era : results from the International ALL Trial MRC UKALLXII/ ECOG2993. Blood. 2009 ; 113( 19) : 4489-96.( 1iiA)


CQ 14ALL に対する減弱前処置による同種造血幹細胞移植は有用か
推奨グレード
カテゴリー2B

通常の強度の移植前処置を行うことができない高齢者あるいは臓器障害を有する第一寛解期ALL 患者に対する減弱前処置による同種造血幹細胞移植によって,一部の患者に長期生存が得られており,その実 施を検討するに値する。

[解 説]

 高齢者ALL に対する化学療法の成績は不良である。一方,高齢者に対して通常の強度の前処置(myeloablative conditioning:MAC)による同種造血幹細胞移植の実施は難しい。そこで,強度を減弱した移植前処置(reduced-intensity conditioning:RIC)を用いるミニ移植が試みられている。特にUnited Kingdom Medical Research Council Adult Leukemia Working Party(MRCUKALL)XII/ECOG 2992 試験において35 歳以上の患者で移植関連死亡が増加したことから,ALL に対するミニ移植が注目されるようになった。しかし,現時点ではミニ移植と化学療法,あるいはミニ移植と通常の移植の前方視的比較試験の結果は得られていない。
 MAC とRIC の比較についてはEuropean Group for Blood and Marrow Transplantation(EBMT)とCenter for International Blood and Marrow Transplant Research(CIBMTR)からそれぞれ大規模な後方視的研究が報告されている。前者は45 歳以上の第一,第二寛解期患者を対象として127 例のRIC 症例と449 例のMAC 症例を比較したところ,RIC 群(年齢中央値56 歳,範囲45~73 歳)で再発が有意に増加するものの移植関連死亡(TRM)は有意に減少し,無白血病生存割合には差がみられなかった1)。後者も第一,第二寛解期患者を対象とした93 例のRIC 症例(年齢中央値45 歳,範囲17~66 歳)と1,428 例のMAC 症例の比較であるが,こちらは16 歳以上の患者を含んでいる2)。多変量解析の結果,前処置の強度の違いは再発率,非再発死亡率,生存割合に有意差を与えなかった。個別の前処置に関してはフルダラビン(FLU)とメルファラン(MEL)の組み合わせによる前処置で良好な成績が得られている3)4)
 化学療法との優劣は不明であるが,高齢者ALL に対する通常の化学療法の治療成績は不良であるため,高齢者第一寛解期ALL に対するミニ移植の有用性を評価する前方視的比較試験の実施が期待される。


[参考文献]

1) Mohty M, et al. Reduced-intensity versus conventional myeloablative conditioning allogeneic stem cell transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia : a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2010 ; 116( 22) : 4439-43.( 3iiA)
2) Marks DI, et al. The outcome of full-intensity and reduced-intensity conditioning matched sibling or unrelated donor transplantation in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in fi rst and second complete remission. Blood. 2010 ; 116( 3) : 366-74.( 3iiA)
3) Stein AS, et al. Reduced-intensity conditioning followed by peripheral blood stem cell transplantation for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2009 ; 15( 11): 1407-14.( 3iiA)
4) Cho BS, et al. Reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation is a potential therapeutic approach for adults with high-risk acute lymphoblastic leukemia in remission : results of a prospective phase 2 study. Leukemia. 2009 ; 23( 10) : 1763-70.( 3iiA)


CQ 15ALL 再発例(Ph 陰性前駆B 細胞ALL,Ph 陽性前駆B 細胞ALL,前駆T 細胞ALL)に対する再寛解導入療法の選択肢として何が勧められるか
推奨グレード
カテゴリー2B

ALL 再発例では前治療歴を考慮した再寛解導入療法を行う。晩期再発例では初回寛解導入療法と同一のレジメンによる再治療も選択肢に入る。

推奨グレード
カテゴリー2A

Ph 陽性ALL のイマチニブ継続中の再発ではダサチニブへの変更が妥当である。

推奨グレード
カテゴリー2B

前駆T 細胞ALL ではネララビンが治療選択肢に加わる。

[解 説]

 成人ALL の再発例の予後は一般に不良であるが,再寛解導入療法後に同種造血幹細胞移植が可能な患者ではこれによる予後改善が期待できる。ALL の再発は地固め療法中,維持療法中,維持 療法終了後などさまざまな時期に起こり得るが,再発時期や前治療歴によって再寛解導入療法の内容が考慮される。AdVP 療法(DXR, VCR, PSL)やhyper-CVAD 療法(CPA, VCR, DXR, DEX) に代表されるアントラサイクリン系抗腫瘍薬,ビンクリスチン(VCR),ステロイド薬併用療法1),L-アスパラギナーゼ(L-Asp)を含む多剤併用療法2),大量シタラビン療法を含む多剤併用療法3) などが再発ALL に対する再寛解導入療法として治療成績が報告されている。再発時期別に分けて再寛解導入療法を多数例で検討した臨床試験は報告されていない。再発ALL に対する再寛解導入 療法の完全寛解(CR)率は全体として50%を下回り,特に寛解期間が1 年未満の患者ではさらに低いとされる4)
 イマチニブ継続中のPh 陽性ALL の患者の再発例を対象としたダサチニブ単剤療法の第Ⅱ相試験では,血液学的奏効率が42%で,数カ月間奏効が維持できることが示されている5)。イマチニブ抵抗性変異を獲得した患者の一部ではダサチニブが有効であることが示唆される。なおPh 陽性ALL の再発例におけるダサチニブ併用化学療法の有効性と安全性は明らかではない。
 T 細胞性ALL(T-ALL)の再発・難治例ではネララビン(AraG)療法の有効性が示されている。Cancer and Leukemia Study Group B(CALGB)が行った第Ⅱ相試験で,多くの前治療歴を有するT-ALL の患者において全奏効率が41%であった6)


[参考文献]

1) Koller CA, et al. The hyper-CVAD regimen improves outcome in relapsed acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 1997 ; 11( 12) : 2039-44.( 3iiiDiv)
2) Esterhay RJ, Jr., et al. Moderate dose methotrexate, vincristine, asparaginase, and dexamethasone for treatment of adult acute lymphocytic leukemia. Blood. 1982 ; 59( 2) : 334-45.( 3iiDiv)
3) Kantarjian HM, et al. Mitoxantrone and high-dose cytosine arabinoside for the treatment of refractory acute lymphocytic leukemia. Cancer. 1990 ; 65( 1) : 5-8.( 3iiiDiv)
4) Tavernier E, et al. Outcome of treatment after fi rst relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia initially treated by the LALA-94 trial. Leukemia. 2007 ; 21( 9) : 1907-14.( 3iDii)
5) Ottmann O, et al. Dasatinib induces rapid hematologic and cytogenetic responses in adult patients with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia with resistance or intolerance to imatinib : interim results of a phase 2 study. Blood. 2007 ; 110( 7) : 2309-15.( 3iDiv)
6) DeAngelo DJ, et al. Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma : Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood. 2007 ; 109( 12) : 5136-42.( 3iDiv)