| 分類 |
再発・難治性骨髄腫 |
| 番号 |
CQ2-1) |
| 文献ID |
PMID：17679727 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ |
Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. |
| Evidence level |
1iiA |
| 著書名 |
Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, Bladé J, Hajek R, Spencer A, San Miguel J, Robak T, Dmoszynska A, Horvath N, Spicka I, Sutherland HJ, Suvorov AN, Zhuang SH, Parekh T, Xiu L, Yuan Z, Rackoff W, Harousseau JL. |
| 雑誌名，巻：出版年 |
J Clin Oncol. 2007;25(25):3892-901. |
| 目的 |
再発・難治性多発性骨髄腫におけるペグリポソーマル・ドキソルビシンとボルテゾミブの併用療法の有効性と安全性の検証 |
| 研究デザイン |
第III相ランダム化比較試験 |
| 研究施設、組織 |
North Carolina大学 他123施設 |
| 研究期間 |
2004年12月から2006年3月 |
| 対象患者 |
再発・難治性多発性骨髄腫 646名 |
| 介入 |
再発・難治性多発性骨髄腫患者をボルテゾミブ単剤群322名とボルテゾミブ＋ペグリポソーマル・ドキソルビシン併用群324名に割付け，ボルテゾミブ1.3 mg/m2をday1, 4, 8, 11に21日周期で経静脈的に投与した。併用群にはペグリポソーマル・ドキソルビシン30mg/m2をday 4に投与した。８サイクルまで繰り返し，奏効例には治療を継続した。 |
| 主要評価項目 |
無増悪生存期間 |
| 結果 |
TTPの中央値は単剤群が6.5カ月であるのに対して併用群では9.3カ月に延長した（p=0.00004）。15カ月生存率では単剤群が65%に対して併用群は76%であった（p=0.03）。CR及びPR割合（合計）は単剤群で41%、併用群では44%であった（有意差なし）。治療反応期間の中央値は単剤群が7.0カ月であるのに対し、併用群で10.2カ月であった（p=0.0008）。併用群では好中球減少等のgrade3/4の副作用の頻度が高くなる傾向にあった（64% vs 80%）。 |
| 結論 |
再発・難治性多発性骨髄腫に対してペグリポソーマル・ドキソルビシンとボルテゾミブの併用療法はボルテゾミブ単剤療法と比較して有用であった。併用療法群ではgrade3/4の骨髄抑制や全身症状、消化器毒性や神経毒性が多く出現した。 |
| 作成者 |
原田武志，尾崎修治 |
| コメント |
併用療法は65歳以上、β2ミクログロブリン高値、初回治療抵抗例、IMiDs既治療例、造血幹細胞移植やアントラサイクリン薬剤使用例、13番染色体欠損を除く染色体異常例などの高リスク群にも有用であることが示された。 |
| 分類 |
再発・難治性骨髄腫 |
| 番号 |
CQ2-2) |
| 文献ID |
PMID：17614819 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ |
Bortezomib in combination with intermediate-dose dexamethasone and continuous low-dose oral cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma. |
| Evidence level |
3iiiDiii |
| 著書名 |
Kropff M, Bisping G, Schuck E, Liebisch P, Lang N, Hentrich M, Dechow T, Kröger N, Salwender H, Metzner B, Sezer O, Engelhardt M, Wolf HH, Einsele H, Volpert S, Heinecke A, Berdel WE, Kienast J; Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom,. |
| 雑誌名，巻：出版年 |
Br J Haematol. 2007;138(3):330-7. |
| 目的 |
ボルテゾミブ、中等量デキサメサゾン、低用量シクロホスファミド併用療法の有効性の検証 |
| 研究デザイン |
第II相試験 |
| 研究施設、組織 |
Muenster大学他13施設，ドイツ |
| 研究期間 |
2004年4月から2005年1月 |
| 対象患者 |
初回再発または難治性多発性骨髄腫 54例 |
| 介入 |
ボルテゾミブ 1.3mg/m2をday1、4、8、11に3週サイクルで8コース施行し，その後は1.3mg/m2をday1、8、15、22に5週サイクルで3コース経静脈的に投与した。デキサメサゾンは20mg/日でボルテゾミブ投与日とその翌日に経口投与した。シクロホスファミドは50mg/日を継続的に経口投与した。 |
| 主要評価項目 |
全治療奏効率 |
| 結果 |
全治療奏効割合は90%で、CRは16%、VGPRは66%、PRは8%であった。無病生存期間の中央値は12カ月、全生存期間の中央値は22カ月であった。グレード3/4の副作用としては白血球減少症、感染症、帯状疱疹、血小板減少症、好中球減少症、倦怠感が少なくとも10%の例に認められた。 |
| 結論 |
再発多発性骨髄腫においてボルテゾミブ＋デキサメサゾン＋シクロホスファミドの併用療法は有効であり、グレード3/4の副作用は許容される割合であった。 |
| 作成者 |
原田武志，尾崎修治 |
| コメント |
本試験ではボルテゾミブの血液学的有害事象で代表的な血小板減少症についても考察されている。ボルテゾミブ投与3週のサイクルにおいては、day16±1で最も減少することが明らかにされた。グレード４の骨髄抑制をきたした場合には回復後にボルテゾミブとシクロホスファミドの減量を図るなどの対応が必要である。 |
| 分類 |
再発・難治性骨髄腫 |
| 番号 |
CQ2-3) |
| 文献ID |
PMID：17650451 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ |
The combination of cyclophosphamide, velcade and dexamethasone induces high response rates with comparable toxicity to velcade alone and velcade plus dexamethasone. |
| Evidence level |
3iiiDiv |
| 著書名 |
Davies FE, Wu P, Jenner M, Srikanth M, Saso R, Morgan GJ. |
| 雑誌名，巻：出版年 |
Haematologica. 2007;92(8):1149-50. |
| 目的 |
再発・難治性多発性骨髄腫におけるボルテゾミブ＋デキサメサゾン＋シクロホスファミド併用療法のボルテゾミブ単剤療法に対する有効性の検証 |
| 研究デザイン |
第II相試験 |
| 研究施設、組織 |
Royal Marsden Hospital，英国 |
| 研究期間 |
2003年10月から2006年4月 |
| 対象患者 |
再発・難治性多発性骨髄腫 47名 |
| 介入 |
ボルテゾミブ（V）は1.3mg/m2を経静脈的にday1、4、8、11の21日周期で投与した。デキサメサゾン（D）はボルテゾミブ投与日とその翌日に経口で40mg投与した。シクロホスファミド（C）は500mgを day1、8、15に経口投与した。 |
| 主要評価項目 |
全治療奏効割合 |
| 結果 |
全治療奏効割合とCR割合はCVD療法で75%と31%、VD療法で47%と5%、V単独で27%と0%であった。 |
| 結論 |
CVD療法はVDまたはV単独と比較すると、全奏効割合とCRで上回り、毒性はほとんど増加しなかった。 |
| 作成者 |
原田武志，尾崎修治 |
| コメント |
ボルテゾミブとシクロホスファミドの併用療法はボルテゾミブとメルファランの併用療法よりも安全性が高いと考えられ，今後有効な併用療法として期待される。 |
| 分類 |
再発・難治性骨髄腫 |
| 番号 |
CQ2-4) |
| 文献ID |
PMID：17286608 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ |
Thalidomide-dexamethasone plus pegylated liposomal doxorubicin vs. thalidomide-dexamethasone: a case-matched study in advanced multiple myeloma. |
| Evidence level |
3iiiA |
| 著書名 |
Offidani M, Bringhen S, Corvatta L, Falco P, Marconi M, Avonto I, Piersantelli MN, Polloni C, Boccadoro M, Leoni P, Palumbo A. |
| 雑誌名，巻：出版年 |
Eur J Haematol. 2007;78(4):297-302. |
| 目的 |
再発・難治性多発性骨髄腫患者に対するサリドマイド＋デキサメサゾン＋ペグリポソーマル・ドキソルビシン（ThaDD）の有効性の検証 |
| 研究デザイン |
症例対照研究 |
| 研究施設、組織 |
ThaDDはAncona大学の症例、Thal-DEXはTurin大学の症例を用いた。 |
| 研究期間 |
ThaDDは2003年3月から2005年3月まで、Thal-DEXは1999年7月から2005年9月までの症例とした。 |
| 対象患者 |
2003年3月から2005年3月までにサリドマイド＋デキサメサゾン＋ペグリポソーマル・ドキソルビシン（ThaDD）療法を施行した47名。1999年7月から2005年9月までにサリドマイド＋デキサメサゾン（Thal-DEX）療法を施行した47名と比較した。 |
| 介入 |
ThalDDはサリドマイド 100mg/日、デキサメサゾン 40mgをday1から4とday9から12まで、ペグリポソーマル・ドキソルビシン 40mg/m2をday1に28日周期で投与した。Thal＋DEXはサリドマイド 100mg/日、デキサメサゾン 40mgをday1から4で投与した。 |
| 主要評価項目 |
全治療奏効割合と毒性 |
| 結果 |
全治療奏効割合はThaDD群で有意に高かった（92%対63.5%、P<0.0001）。PR以上では75.5%対59.5% (P=0.077)、VGPR以上では36%対15% (P=0.018)，nearCR以上では30%対10.5% (P=0.002)であった。非血液毒性は両群間に差は認められなかったが、血液学的毒性及び感染症は有意にThaDD群で高かった。 |
| 結論 |
ThaDD療法はThal-DEX療法と比較して、治療奏効割合や全生存期間を有意に改善した。ThaDD療法では血液学的毒性と感染症が多い傾向にあるが、十分管理できる範囲であった。 |
| 作成者 |
原田武志，尾崎修治 |
| コメント |
サリドマイドとドキソルビシンの併用療法は深部静脈血栓症の危険増加と関連があるとされている。しかし、本試験ではThaDD群において、ワルファリン1.25mg/dayを予防投与することで、有意な増加は認めなかった。 |
| 分類 |
再発・難治性骨髄腫 |
| 番号 |
CQ2-5) |
| 文献ID |
PMID：19182205 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ |
Lenalidomide, adriamycin, and dexamethasone (RAD) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma: a report from the German Myeloma Study Group DSMM (Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom). |
| Evidence level |
3iiiDiv |
| 著書名 |
Knop S, Gerecke C, Liebisch P, Topp MS, Platzbecker U, Sezer O, Vollmuth C, Falk K, Glasmacher A, Maeder U, Einsele H, Bargou RC. |
| 雑誌名，巻：出版年 |
Blood. 2009;113(18):4137-43. |
| 目的 |
再発・難治性多発性骨髄腫に対するレナリドミド＋アドリアマイシン＋デキサメサゾン（RAD）療法の耐用性と効果の検証 |
| 研究デザイン |
第I/II相試験 |
| 研究施設、組織 |
Wuerzburg大学他5施設，ドイツ |
| 研究期間 |
2005年2月から2007年6月 |
| 対象患者 |
再発・難治性多発性骨髄腫 69名 |
| 介入 |
レナリドミド 25mgをday1から21まで、アドリアマイシン 9mg/m2を持続点滴でday1から4まで、デキサメサゾン 40mgを day1から4までとday17から20まで投与した。本治療を28日周期で6コース施行した。 |
| 主要評価項目 |
第1相試験ではRAD療法におけるレナリドミドの最大耐用量を決定し、第2相試験では治療奏効割合（CR＋VGPR＋PR）とした。 |
| 結果 |
レナリドミドの用量はG-CSF併用において25mgでも安全であり、最大耐用量に到達しなかった。第2相試験はレナリドミド25mgとG-CSF併用において施行された。グレード3/4の好中球減少、及び血小板減少症はそれぞれ48%と38%で、血栓症は4.5%、重症感染症は10.5%であった。全治療奏効割合は73%であった。17番染色体欠損例と高β2ミクログロブリン例では奏効割合とTTPの改善を認めなかった。 |
| 結論 |
RAD療法は許容範囲内での毒性で有効な治療反応性を示した。 |
| 作成者 |
原田武志，尾崎修治 |
| コメント |
本試験のRAD療法は他の新規薬剤併用療法と比較して、治療期間が短いにも関わらず、PFSでは同等の効果を認めている。しかしながら，染色体異常例やb2M高値の例には効果が乏しい。 |
| 分類 |
再発・難治性骨髄腫 |
| 番号 |
CQ2-6) |
| 文献ID |
PMID：20553268 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ |
The addition of cyclophosphamide to lenalidomide and dexamethasone in multiply relapsed/refractory myeloma patients; a phase I/II study. |
| Evidence level |
3iiiDiv |
| 著書名 |
Schey SA, Morgan GJ, Ramasamy K, Hazel B, Ladon D, Corderoy S, Jenner M, Phekoo K, Boyd K, Davies FE. |
| 雑誌名，巻：出版年 |
Br J Haematol. 2010;150(3):326-33. |
| 目的 |
再発・難治性多発性骨髄腫におけるレナリドミド＋デキサメサゾン療法にシクロホスファミドを併用した場合の最大耐用量とその副作用の決定。 |
| 研究デザイン |
第I/II相用量漸増試験 |
| 研究施設、組織 |
Kings College Hospital Foundation NHS Trust, Royal Marsden NHS Foundation Trust, 英国 |
| 研究期間 |
記載なし |
| 対象患者 |
再発・難治性多発性骨髄腫 31名 |
| 介入 |
シクロホスファミド 最大700mgをday1と8に、レナリドミド 25mgをday1から21まで、デキサメサゾン 20mgをday1から4までとday8から11までの28日周期で投与した。 |
| 主要評価項目 |
シクロホスファミド最大耐用量の決定、治療奏効割合 |
| 結果 |
シクロホスファミド最大耐用量は600mg (day1から8)であった。グレード3/4の血液学的毒性は26%、グレード3/4の感染症は3%、血栓症は6%であった。全治療奏効割合は81%で、そのうちCRは29%、VGPRは7%、PRは45%であった。2年無増悪生存割合は56%、30カ月時点での全生存割合は80%であった。 |
| 結論 |
レナリドミド、シクロホスファミド、デキサメサゾンの併用療法は再発・難治性多発性骨髄腫に安全で有効な治療法と考えられた。 |
| 作成者 |
原田武志，尾崎修治 |
| コメント |
IMiDsと通常化学療法の併用では不整脈が出現しやすく、本試験においても2例(6%)に認めている(1例は徐脈、もう一例は心房細動)。そのため、定期的な心機能評価が必要である。 |
