構造化抄録
第Ⅰ章 白血病
Ⅰ 白血病
4．慢性骨髄性白血病/ 骨髄増殖性腫瘍
| 分類 | CML/MPN |
|---|---|
| 番号 | CQ1-1） |
| 文献ID | PMID：12637609 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ | Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. |
| Evidence level | 1iiDiv |
| 著者名 | O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Baccarani M, Cervantes F, Cornelissen JJ, Fischer T, Hochhaus A, Hughes T, Lechner K, Nielsen JL, Rousselot P, Reiffers J, Saglio G, Shepherd J, Simonsson B, Gratwohl A, Goldman JM, Kantarjian H, Taylor K, Verhoef G, Bolton AE, Capdeville R, Druker BJ; IRIS Investigators. |
| 雑誌名，巻：出版年 | N Engl J Med. 2003 Mar 13;348(11):994-1004. |
| 目的 | 未治療CML-ＣＰに対する Imatinibの有用性を検討。 |
| 研究デザイン | ランダム化非盲検試験 |
| 研究施設、組織 | 多施設共同研究：IRIS study group |
| 研究期間 | エントリー期間;July 2002-April2009,フォローアップ；イマチニブ400mg QD(43カ月),イマチニブ400mg BID(28カ月),イマチニブ400mg QD+IFN-α(48カ月) |
| 対象患者 | 1106例 |
| 介入 | イマチニブ400mg QD,vs IFN-α+LD-Ara-C |
| 主要評価項目 | EFS, CHR, MCyR |
| 結果 | 中央値19ヵ月のF/Uで、18ヵ月時点のMCyR, CCyRは、イマチニブ群が87.1%,76.2%であるのに対してIFN群は34.7%と14.5%と有意にイマチニブ群が優れていた。無進行生存率はイマチニブ96.7%でＩＦN群の91.5%を上回った。 |
| 結論 | de novo CML-CPにおいてイマチニブはIFN+AraC療法と比較し有意に有効性が高く、忍容性も許容できた。 |
| 作成者 | 高橋直人・薄井紀子 |
| コメント | イマチニブは未治療CML-CPの初回治療として、IFN治療を有意に凌ぐ治療法である。CML-CP初期治療の第一選択治療法である。 |
| 分類 | CML/MPN |
|---|---|
| 番号 | CQ1-2） |
| 文献ID | |
| 文献ﾀｲﾄﾙ | International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow-up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. |
| Evidence level | 2Diii |
| 著者名 | Deininger M, O'Brien SG,Guilhot F, Goldman JM, Hochhaus A ,Hughes TP Radich, JP, Hatfield AK , Mone M, Filian J, Reynolds J, Gathmann I Larson RA Druker BJ. |
| 雑誌名，巻：出版年 | Blood 2009; 114: abstract #1126. |
| 目的 | de novo CML-CPに対するイマチニブとIFN+AraC療法の比較 |
| 研究デザイン | ランダム化非盲検試験 |
| 研究施設、組織 | 多施設共同研究：IRIS試験 |
| 研究期間 | エントリー；June2000-January2001,フォローアップ；8年 |
| 対象患者 | 553例 |
| 介入 | イマチニブ400mgQD、IFN+Low-dose AraC |
| 主要評価項目 | OS, EFS |
| 結果 | イマチニブ群の8年生存率は85%、CML関係死による8年生存率は93%であった。 |
| 結論 | イマチニブ群８年フォローアップの結果、長期間の有効性と安全性が確認された。 |
| 作成者 | 高橋直人 |
| コメント | de novo CML-CPにおいてイマチニブ群の長期生存が確認された報告である。 |
| 分類 | CML/MPN |
|---|---|
| 番号 | CQ1-3） |
| 文献ID | PMID：19264678 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ | Comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the front-line treatment of high-risk , Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia : a European LeukemiaNet Study. |
| Evidence level | 1iiDiv |
| 著者名 | Baccarani M, Rosti G, Castagnetti F, Haznedaroglu I, Porkka K, Abruzzese E, Alimena G, Ehrencrona H, Hjorth-Hansen H, Kairisto V, Levato L, Martinelli G, Nagler A, Lanng Nielsen J, Ozbek U, Palandri F, Palmieri F, Pane F, Rege-Cambrin G, Russo D, Specchia G, Testoni N, Weiss-Bjerrum O, Saglio G, Simonsson B. |
| 雑誌名，巻：出版年 | Blood. 2009 May 7;113(19):4497-504. |
| 目的 | ハイリスクde novo CML-CPにおけるイマチニブ400mg QDと400mg BIDの有効性の比較検証 |
| 研究デザイン | ランダム化非盲検試験 |
| 研究施設、組織 | 多施設共同研究：A European LeukemiaNet Study |
| 研究期間 | エントリー;March 2004-April 2007,フォローアップ;26カ月 |
| 対象患者 | 216例 |
| 介入 | イマチニブ400mg QD,400mg BID |
| 主要評価項目 | 1年時点におけるCCyR |
| 結果 | 一年時点におけるCCyRはイマチニブ400mg QD群が58%、400mg BID群が69%であった。 |
| 結論 | 各サロゲートマーカーにおいてイマチニブ400mg BIDはイマチニブ400mg QDと比較して差が認められなかった。 |
| 作成者 | 高橋直人 |
| コメント | ハイリスク症例を対象として高用量イマチニブの有用性は確認できなかった。 |
| 分類 | CML/MPN |
|---|---|
| 番号 | CQ1-4） |
| 文献ID | PMID：20008622 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ | Phase III, Randomized, Open-Label Study of DailyImatinib Mesylate 400 mg Versus 800 mg in PatientsWith Newly Diagnosed, Previously Untreated ChronicMyeloid Leukemia in Chronic Phase Using MolecularEnd Points: Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization andSelectivity Study. |
| Evidence level | 1iiDiv |
| 著者名 | Cortes JE, Baccarani M, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Kim DW, Pane F, Pasquini R, Goldberg SL, Kalaycio M, Moiraghi B, Rowe JM, Tothova E, De Souza C, Rudoltz M, Yu R, Krahnke T, Kantarjian HM, Radich JP, Hughes TP. |
| 雑誌名，巻：出版年 | J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3):424-30. |
| 目的 | de novoCML-CPにおけるイマチニブ400mgQDと400mg BID投与の有効性の比較検証 |
| 研究デザイン | ランダム化非盲検試験 |
| 研究施設、組織 | 多施設共同研究：TOPS試験 |
| 研究期間 | エントリー;June 2005-December 2006,フォローアップ;17カ月 |
| 対象患者 | 476例 |
| 介入 | イマチニブ400mgQD,400mgBID |
| 主要評価項目 | 12か月時点におけるMMR |
| 結果 | 12か月時点におけるCCyR、MMRは差は認められず、浮腫、消化器症状、皮疹、血液毒性は400mgBID群に多く認められた。 |
| 結論 | de novoCML-CPにおいてイマチニブ400mg BIDはイマチニブ400mg QDと比較して差が認められなかった。 |
| 作成者 | 高橋直人 |
| コメント | イマチニブ400mg BID群はCCyR、MMRの到達速度が早く確認されたため、治療反応の重要性は長期間フォローアップが必要となる。 |
| 分類 | CML/MPN |
|---|---|
| 番号 | CQ1-5） |
| 文献ID | PMID：21422420 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ | Tolerability-Adapted Imatinib 800mg/d Versus 400mg/d Versus 400mg/d Plus Interferon-alpha in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. |
| Evidence level | 1iiDiv |
| 著者名 | Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S, Leitner A, Müller MC, Pletsch N, Proetel U, Haferlach C, Schlegelberger B, Balleisen L, Hänel M, Pfirrmann M, Krause SW, Nerl C, Pralle H, Gratwohl A, Hossfeld DK, Hasford J, Hochhaus A, Saussele S. |
| 雑誌名，巻：出版年 | J Clin Oncol. 2011 Apr 20;29(12):1634-42. |
| 目的 | de novoCML-CPにおけるイマチニブ400mgQD、400mgBID投与、イマチニブ400mg+IFN-αの有効性の比較検証 |
| 研究デザイン | ランダム化非盲検試験 |
| 研究施設、組織 | 多施設共同研究：The German CML Study Group |
| 研究期間 | エントリー期間;July 2002-April2009,フォローアップ；イマチニブ400mg QD(43カ月),イマチニブ400mg BID(28カ月),イマチニブ400mg QD+IFN-α(48カ月) |
| 対象患者 | 1014例 |
| 介入 | イマチニブ400mg QD,イマチニブ400mg BID,イマチニブ400mg+IFN-α |
| 主要評価項目 | 12カ月時点でのMMR |
| 結果 | 12カ月時点でのMMRはイマチニブ400mg BID(59%)がイマチニブ400mg QD(44%)と比較し有意に優れていた。 |
| 結論 | イマチニブの毒性軽減を目的として400mg QDで開始し、その後400mg BIDに増量する方法は有用と考えられた。 |
| 作成者 | 高橋直人 |
| コメント | イマチニブ400mg BIDは予後の改善まで示されておらず、予後を改善するかは今後の課題である。 |
| 分類 | CML/MPN |
|---|---|
| 番号 | CQ1-6） |
| 文献ID | PMID：20525993 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ | Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. |
| Evidence level | 1iiDiv |
| 著者名 | Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, le Coutre P, Etienne G, Lobo C, Pasquini R, Clark RE, Hochhaus A, Hughes TP, Gallagher N, Hoenekopp A, Dong M, Haque A, Larson RA, Kantarjian HM; ENESTnd Investigators. |
| 雑誌名，巻：出版年 | N Engl J Med. 2010 Jun 17;362(24):2251-9. |
| 目的 | de novo CML-CPにおけるイマチニブ400mgQDとニロチニブ投与の有効性の比較検証 |
| 研究デザイン | ランダム化非盲検試験 |
| 研究施設、組織 | 多施設共同研究ENESTnd試験 |
| 研究期間 | エントリー;September 2007-September2008,フォローアップ;12カ月(minimum) |
| 対象患者 | 846例 |
| 介入 | イマチニブ400mg QD、ニロチニブ300mg BID、ニロチニブ400mg BID |
| 主要評価項目 | 12カ月時点でのMMR, PFS |
| 結果 | 12カ月時点のMMRはイマチニブ群22%、ニロチニブ300mg BID群44%(p<0.001)、ニロチニブ400mg BID群43%(p<0.001)であり、ニロチニブ群がイマチニブ群と比較して有意に優れており、AP/BCへの進行もニロチニブ群(p=0.01)で有意に抑制されていた。 |
| 結論 | de novo CML-CPにおいて第二世代であるニロチニブ 300mg BIDはイマチニブと比較して有意に優れていた。 |
| 作成者 | 高橋直人・薄井紀子 |
| コメント | de novo CML-CP治療の選択肢の一つとしてニロチニブが考慮される根拠となる臨床試験である。後に24ヵ月時点の成績が報告され(Lancet Oncol 2011;12:841) 24カ月までのMMRはイマチニブ群44%、ニロチニブ300mg BID群71%(p<0.001)、ニロチニブ400mg BID群67%であり、ニロチニブ群がイマチニブ群と比較して有意に優れており、AP/BCへの進行もニロチニブ群(p=0.0003)で有意に抑制されるなど、ニロチニブは更に優れた成績をもたらした。 |
| 分類 | CML/MPN |
|---|---|
| 番号 | CQ1-7） |
| 文献ID | PMID：21856226 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ | Nilotib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomized ENESTnd trial. |
| Evidence level | 1iiDiv |
| 著者名 | Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, De Souza C, Flinn IW, Stenke L, Goh YT, Rosti G, Nakamae H, Gallagher NJ, Hoenekopp A, Blakesley RE, Larson RA, Hughes TP. |
| 雑誌名，巻：出版年 | Lancet Oncol. 2011 Sep;12(9):841-51.. |
| 目的 | de novo CML-CPにおけるイマチニブ400mgQDとニロチニブ投与の有効性の比較検証 |
| 研究デザイン | ランダム化非盲検試験 |
| 研究施設、組織 | 多施設共同研究：ENESTnd試験 |
| 研究期間 | エントリー;September 2007-September2008,フォローアップ;24カ月(minimum) |
| 対象患者 | 846例 |
| 介入 | イマチニブ400mg QD、ニロチニブ300mg BID、ニロチニブ400mg BID |
| 主要評価項目 | 12カ月時点でのMMR, PFS |
| 結果 | 24カ月までのMMRはイマチニブ群44%、ニロチニブ300mg BID群71%(p<0.001)、ニロチニブ400mg BID群67%であり、ニロチニブ群がイマチニブ群と比較して有意に優れており、AP/BCへの進行もニロチニブ群(p=0.0003)で有意に抑制されていた。 |
| 結論 | de novo CML-CPにおいて第二世代であるニロチニブ 300mg BIDはイマチニブと比較して有意に優れていた。 |
| 作成者 | 高橋直人 |
| コメント | de novo CML-CP治療の選択肢の一つとしてニロチニブが考慮される根拠となる臨床試験である。 |
| 分類 | CML/MPN |
|---|---|
| 番号 | CQ1-8） |
| 文献ID | PMID：20525995 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ | Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. |
| Evidence level | 1iiDiii |
| 著者名 | Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, Cortes J, Shah S, Ayala M, Moiraghi B, Shen Z, Mayer J, Pasquini R, Nakamae H, Huguet F, Boqué C, Chuah C, Bleickardt E, Bradley-Garelik MB, Zhu C, Szatrowski T, Shapiro D, Baccarani M. |
| 雑誌名，巻：出版年 | N Engl J Med. 2010 Jun 17;362(24):2260-70. |
| 目的 | de novo CML-CPにおけるイマチニブ400mgQDとダサチニブ投与の有効性の比較検証 |
| 研究デザイン | ランダム化非盲検試験 |
| 研究施設、組織 | 多施設共同研究：DASISION試験 |
| 研究期間 | エントリー;September 2007-December 2008,フォローアップ;12カ月(minimum) |
| 対象患者 | 519例 |
| 介入 | イマチニブ400mgQD、ダサチニブ100mgQD |
| 主要評価項目 | 12カ月までのconfirmed CCyR，MMR |
| 結果 | 12カ月までのconfirmed CCyRはイマチニブ群66%、ダサチニブ群77%(p=0.007)であり、ダサチニブ群がイマチニブ群と比較して有意に優れており、12カ月までのMMRもイマチニブ群28%、ダサチニブ群46%(p<0.0001)とダサチニブ群が有意に優れていた。 |
| 結論 | de novo CML-CPにおいて第二世代であるダサチニブはイマチニブと比較して有意に優れていた。 |
| 作成者 | 高橋直人 |
| コメント | de novo CML-CP治療の選択肢の一つとしてダサチニブが考慮される根拠となる臨床試験である。 |
| 分類 | CML/MPN |
|---|---|
| 番号 | CQ1-9） |
| 文献ID | PMID：23803709 |
| 文献ﾀｲﾄﾙ | European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. |
| Evidence level | レビュー |
| 著者名 | Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Hochhaus A, Soverini S, Apperley JF, Cervantes F, Clark RE, Cortes JE, Guilhot F, Hjorth-Hansen H, Hughes TP, Kantarjian HM, Kim DW, Larson RA, Lipton JH, Mahon FX, Martinelli G, Mayer J, Müller MC, Niederwieser D, Pane F, Radich JP, Rousselot P, Saglio G, Saußele S, Schiffer C, Silver R, Simonsson B, Steegmann JL, Goldman JM, Hehlmann R. |
| 雑誌名，巻：出版年 | Blood. 2013 Aug 8;122(6):872-84. |
| 目的 | ELNによるCML治療のRecommendation 2013改訂 |
| 研究デザイン | レビュー文献 |
| 研究施設、組織 | Europian Leukemia Net |
| 研究期間 | 2010年-2012年12月 |
| 対象患者 | CML-CP/AP/BC |
| 介入 | イマチニブ, 同種造血幹細胞移植(AlloSCT),ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ |
| 主要評価項目 | CML治療におけるrecommendation 改訂版の作成 |
| 結果 | CML-CP：1st lineにはイマチニブ400mg QD、ニロチニブ300mgBID、ダサチニブ100mgQDのいずれかが選択される。高リスクあるいはPh+付加的染色体を有する治療前の警告(Warning)に属する場合は、同胞のHLA検索を選択。1st lineTKIに不耐容(Intolerance)の2nd lineは、1st lineとして選択した他のTKIを選択する。治療失敗(Failure)の2nd lineは、イマチニブでは、ダサチニブまたはニロチニブ あるいは日本では未承認のTKI(ボスチニブ、ポナチニブ)の選択、同胞のHLA検索を選択。ニロチニブでは、ダサチニブまたはボスチニブあるいはポナチニブ、ダサチニブでは、ニロチニブまたはボスチニブあるいはポナチニブを選択し、同胞の他に非血縁者ドナーの検索を選択し、AlloSCTを考慮する。 2種類のTKIにFailureまたはIntoleranceの3rd lineは、残ったTKIを選択し、適応となる患者にはAlloSCTを選択。いずれのlineでもT315I変異に対してはポナチニブ、同胞のHLA検索または非血縁者ドナーの検索を選択し、AlloSCTを考慮する。TKI未治療CML-APおよびBC：イマチニブ400mgBID、またはダサチニブ70mgBIDもしくは140mgQDを選択し、ドナー検索選択。CML-BPあるいは至適効果(Optimal)が得られないAPではAlloSCTを選択。AlloSCT前に化学療法を必要とするかもしれない。 CML-CPからのAP/BC転化でTKI前治療あり：未使用のTKIによる治療（T315I変異ではポナチニブ）を選択し、AlloSCTを選択。AlloSCT施行が可能となるように化学療法が選択される。 |
| 結論 | CML-CP推奨治療に加えてCML-AP/BCの推奨治療が提案された。至適効果が得られたら、慎重な治療効果のモニタリングを行いつつTKIの継続治療が推奨される。深い分子遺伝学的効果が得られた患者におけるTKI治療の中止は、臨床研究の中で検討される。 |
| 作成者 | 薄井紀子 |
| コメント | 当文献はイマチニブに加えて第二世代TKIs-ニロチニブおよびダサチニブ、さらにボスチニブやポナチニブが欧米で承認されたことを受けて、2009年作成のrecommendationを改訂したものである。分子遺伝学的効果レベルを改善し、1stから3rd lineの治療法の推奨が示されている。日本では治験中で未承認TKIの使用が推奨されている。 |
