造血器腫瘍診療ガイドライン

第Ⅱ章　リンパ腫

Ⅱ　リンパ腫

9　節外性NK/T 細胞リンパ腫，鼻型（extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type：ENKL）
総論

　WHO 分類（2008）ではNK 細胞腫瘍として，節外性NK/T 細胞リンパ腫，鼻型（extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type：ENKL），アグレッシブNK 細胞白血病（aggressive NK-cell leukemia：ANKL），慢性NK 細胞増多症（chronic lymphoproliferative disorders of NK cells： CLPD-NK）の3 病型が記載されている1）。いずれも稀少病型であり，ANKL の頻度はENKL の7分の1 以下であるため2），治療法に関するエビデンスは乏しい。このため本項ではENKL についてのみ取り扱う。
　ENKL のほとんどはNK 細胞由来であり，鼻咽頭原発例においてT 細胞由来のリンパ腫が少数存在するとされている。パラフィン材料を用いた現在の病理組織学的手法ではNK 細胞型とT 細胞型の鑑別ができないため，NK/T との用語が採用されている。NK 細胞型とT 細胞型の識別はフローサイトメトリーあるいはT 細胞受容体再構成の遺伝子解析で可能であるため，十分な検体量を採取困難な鼻咽頭以外の原発例およびANKL では識別可能なことが多い。鼻咽頭原発例ではCD56 発現に加えてEB ウイルスの存在や細胞傷害性分子の存在で他のPTCL との鑑別を行っているのが現状である。
　病期分類には，ほかの悪性リンパ腫と同様にAnn Arbor 分類が用いられる。日本および韓国から予後予測モデルがそれぞれ提唱されている2）3）。他のリンパ腫と異なり診断時年齢は予後因子とならない。臨床病期は治療法の選択に重要である。治療効果の判定に際しては，特に鼻腔周辺は解剖学的に複雑であること，腫瘍が消失しても粘膜肥厚などの非腫瘍組織の残存があり得ること，ENKL ではpositron emission tomography （PET） において高率に18 fluoro-2-deoxyglucose （FDG）の取り込みが認められることから4），FDG-PET が有用である。


[参考文献]

1） Swerdlow SH, et al. eds. WHO Classifi cation of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC ; 2008.
2） Suzuki R, et al. Prognostic factors for mature natural killer（ NK）-cell neoplasms : aggressive NK-cell leukemia and extranodal NK-cell lymphoma, nasal-type. Ann Oncol. 2010 ; 21（5） : 1032-40.（3iiA）
3） Lee J, et al. Extranodal natural killer T-cell lymphoma, nasal-type : a prognostic model from a retrospective multicenter study. J Clin Oncol. 2006 ; 24（4） : 612-8.（3iiA）
4） Kako S, et al. FDG-PET in T-cell and NK-cell neoplasms. Ann Oncol. 2007 ; 18（10） : 1685-90.


アルゴリズム

　ENKL では3 分の2 を超える患者が鼻腔あるいはその周辺組織を中心とする限局期病変を有する。鼻咽頭原発例で病変が頸部リンパ節までにとどまっている患者では，わが国で実施された第Ⅰ/Ⅱ相試験の結果から同時化学放射線療法であるRT-2/3DeVIC 療法（DEX, ETP, IFM, CBDCA）を行うことが推奨される（CQ1）。RT-2/3DeVIC 療法で完全奏効（CR）を得た場合，地固め療法としての自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation：HDC/AHSCT）を行うことは推奨されない（CQ2）。
　鼻咽頭原発で病変が頸部リンパ節を超えて広がっている場合，鼻咽頭など上気道以外での発生例，初回治療後再発または部分奏効（PR）以下のENKL に対しては，第Ⅱ相試験の結果からSMILE 療法（DEX, MTX, IFM, L-Asp, ETP）を行うことが推奨される（CQ3）。
　初発進行期ENKL の全例および初回再発/治療抵抗性ENKL で救援療法後CR 例では，現時点では前方視的臨床試験が存在しないためエビデンスレベルとしては低いものの，移植後長期奏効を得ている患者が存在することから，年齢や全身状態などの問題がなければ，自家または同種移植が推奨される（CQ4）。救援療法後PR 以下のENKL の予後は不良であり，年齢や全身状態などの問題がなければ，自家または同種造血幹細胞移植が推奨される（CQ5）。

CQ 1初発鼻咽頭限局期（頸部リンパ節浸潤までのⅡE 期）ENKL における最も適した治療は何か
推奨グレード
カテゴリー2A

同時化学放射線療法であるRT-2/3DeVIC 療法が最も推奨される。

[解　説]

　ENKL では3 分の2 を超える患者が鼻腔あるいはその周辺組織を中心とする限局期病変を有する。正常NK 細胞が多剤耐性（multi-drug resistance：MDR）に関与するP 糖蛋白を発現しているため，その腫瘍であるENKL ではP 糖蛋白で細胞外に能動輸送される抗がん剤であるドキソルビシン（DXR），ビンクリスチン（VCR）を含むCHOP 療法の有効性が低い。放射線治療単独での完全奏効（CR）割合は比較的良好（65％）であるが，照射野内外の再発割合が高いために長期予後は不良である1）。NCCN ガイドラインではⅠ期でリスク因子のない患者では放射線治療単独をオプションの一つとしているが，これを支持するエビデンスは不十分である。
　鼻咽頭原発で病変が頸部リンパ節までの限局期ENKL に対し，唯一前方視的臨床試験で照射単独に優る効果が示唆された治療法は，国内多施設共同第Ⅰ/Ⅱ相試験（JCOG0211-DI）のデータに基づく同時化学放射線療法の一つであるRT-2/3DeVIC 療法（DEX, ETP, IFM, CBDCA）である2）。これは病変＋2 cm 辺縁＋浸潤臓器（鼻腔・鼻咽頭）全体に対する高線量照射（総線量50～50.4 Gy）と，DeVIC 療法において抗がん剤の用量を3 分の2 に減量した2/3DeVIC 療法とを同時に開始するものである。評価対象27 人における5 年全生存割合（OS）は70％であった3）。次いで韓国のSamsung Medical Center を中心とする研究グループが報告した同時化学放射線療法を組み入れた治療法［CCRT（RT, CDDP）-VIPD（ETP, IFM, CDDP, DEX）療法］4）の第Ⅱ相試験結果が報告され，解析上の多くの問題点が指摘されたものの，同時化学放射線療法の有用性を支持する結果であった。以上の結果およびわが国における治療実績から，RT-2/3DeVIC 療法が最も推奨される。
　鼻咽頭原発で病変が鎖骨下リンパ節など頸部リンパ節領域を超えて認められる場合は，広範な照射野，縦隔が照射野に含まれるなど，安全性に懸念が残るため，進行期に準じた治療がより望ましいと考えられる。この場合，鼻咽頭病変に照射すべきか否かについてはエビデンスが乏しい。


[参考文献]

1） Kim GE, et al. Angiocentric lymphoma of the head and neck : patterns of systemic failure after radiation treatment. J Clin Oncol. 2000 ; 18（1） : 54-63.（3iiA）
2） Yamaguchi M, et al. Phase Ⅰ/Ⅱ study of concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer/ T-cell lymphoma : Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0211. J Clin Oncol. 2009 ; 27（33） : 5594-600.（3iiiA）
3） Yamaguchi M, et al. Concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer （NK）/T-cell lymphoma : an updated analysis of the Japan Clinical Oncology Group Study, JCOG0211. J Clin Oncol. 2012 ; 30（32） : 4044-6.（ Correspondence）（3iiiA）
4） Kim SJ, et al. Phase Ⅱ trial of concurrent radiation and weekly cisplatin followed by VIPD chemotherapy in newly diagnosed, stage IE to IIE, nasal, extranodal NK/T-cell lymphoma : Consortium for Improving Survival of Lymphoma study. J Clin Oncol. 2009 ; 27（35） : 6027-32.（3iiiDiv）


CQ 2初発鼻咽頭限局期のRT-2/3DeVIC 療法後CR 例に対して地固め療法としての自家造血幹細胞移植併用大量化学療法は必要か
推奨グレード
カテゴリー4

初発鼻咽頭限局期例のRT-2/3DeVIC 療法後CR 例における地固め療法としての自家造血幹細胞移植併用大量化学療法の有用性を示すエビデンスは乏しく，推奨されない。

[解　説]

　難治性リンパ腫として認識されてきたENKL において，鼻咽頭限局期で初回治療後完全奏効（CR）例において地固め療法として何らかの造血幹細胞移植を行うことは，これまで国内外で日常診療として試みられてきたが，十分なサンプルサイズでその有用性を評価した研究は少ない。ENKL 262 人を対象とした韓国の多施設共同後方視的研究の結果，限局期，NK-PI（NK/T-cell lymphoma prognostic index；Ann Arbor 分類におけるB 症状，病期ⅢまたはⅣ，高LDH 血症，所属リンパ節病変の4 項目の該当数で4 グループに分ける予後予測モデル）がGroup 1 または2，上気道発症例では自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation：HDC/AHSCT）の実施意義が明らかでなかったことが2006 年に報告された1）。一方，その後，日本を含む東アジア多国間での後方視的研究（matched controlled study）の結果，自家移植は診断時NK-PI がGroup 3 または4 のCR 達成例で実施意義があることが2008 年に報告された2）。
　いずれの研究成果も十分な観察期間で得られたデータであるが，その反面，現在広く一般的に実施されている診断後早期の放射線療法，DeVIC 療法（DEX, ETP, IFM, CBDCA）を代表とする多剤耐性（multi-drug resistance : MDR）克服を意図した化学療法，それらの併用による同時化学放射線療法の実施された患者の占める割合が低い。
　CQ1 の記載に示すように，現在では初発鼻咽頭原発限局期ENKL においてはRT-2/3DeVIC 療法が推奨される。このエビデンスのソースとなったJCOG0211-DI 試験では，NK-PI は予後に関連しなかったことがサブグループ解析の結果から明らかになっている。同様に，韓国で行われた化学放射線療法［CCRT（RT, CDDP）-VIPD（ETP, IFM, CDDP, DEX）療法］の第Ⅱ相試験でもNK-PI は予後をよく反映しなかった。ただしこれらのデータは各々30 例規模の解析であり，今後検証される必要がある。
　以上より現時点では鼻咽頭原発のENKL 限局期例において，初回治療に続く地固め療法としてのHDC/AHSCT の有用性は未確定である。しかし，RT-2/3DeVIC 療法で良好な治療成績が得られつつあること，後述されるように有望な救援化学療法が開発されていることなどから，現時点ではRT-2/3DeVIC 療法でCR となれば，地固め療法としてのHDC/AHSCT を行わず無治療経過観察することが推奨される。


[参考文献]

1） Kim HJ, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in extranodal NK/Tcell lymphoma : a retrospective comparison with non-transplantation cases. Bone Marrow Transplant. 2006 ; 37（ 9） : 819-24.（3iiA）
2） Lee J, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in extranodal natural killer/T cell lymphoma : a multinational, multicenter, matched controlled study. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 ; 14 （12） : 1356-64.（3iiA）


CQ 3初発進行期および初回再発/治療抵抗性ENKL に適した治療は何か
推奨グレード
カテゴリー2A

多剤併用化学療法であるSMILE 療法が最も推奨される。

[解　説]

　初発ENKL では，約25％が骨髄浸潤などの全身播種を示し，アントラサイクリンを含む化学療法が行われていた時代の完全奏効（CR）割合は15％，50％生存期間は4 カ月と極めて予後不良であった1）。多剤耐性（multi-drug resistance : MDR）に関与するP 糖蛋白の影響を受けない薬剤を主体とするSMILE 療法（DEX, MTX, IFM, L-Asp, ETP）がわが国を中心として東アジアで開発され，年齢15～69 歳，Performance Status （PS）0～2 の初発Ⅳ期，初回治療後再発・治療抵抗性ENKL を対象として第Ⅱ相試験が行われ，既存の治療成績と比較して優れたCR 割合，1 年全生存割合（OS）を示した2）。
　NCCN ガイドラインでは本対象集団においてもRT-2/3DeVIC 療法（DEX, ETP, IFM, CBDCA）などの同時化学放射線療法，あるいはSMILE 療法などの後に放射線療法を追加する治療法を選択肢に挙げているが，進行期例でのエビデンスはない。
　GELA/GOELAMS による初回再発/ 治療抵抗性ENKL を対象としたAspaMetDex 療法（L-Asp,MTX, DEX）の第Ⅱ相試験の結果が報告されているが，対象19 例中12 例が限局期例であり，17例はCHOP またはCHOP 類似療法を受けている3）。日本の初回治療であれば再発/ 治療抵抗性とならないような予後良好な患者が含まれている可能性もあり，わが国における推奨治療としては疑問が残り，現時点ではSMILE 療法が最も推奨される。


[参考文献]

1） Suzuki R, et al. Prognostic factors for mature natural killer（ NK）-cell neoplasms : aggressive NK-cell leukemia and extranodal NK-cell lymphoma, nasal-type. Ann Oncol. 2010 ; 21（5） : 1032-40.（3iiA）
2） Yamaguchi M, et al. Phase Ⅱ study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural killer （NK）/T-cell lymphoma, nasal type : The NK-Cell Tumor Study Group study. J Clin Oncol. 2011 ; 29（33） : 4410-6.（3iiiDiv）
3） Jaccard A, et al. Effi cacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone （AspaMetDex regimen） in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, a phaseⅡ study. Blood.2011 ; 117（6） : 1834-9.（3iiiDiv）


CQ 4初発進行期ENKL 全例および初回再発/治療抵抗性ENKL で救援療法後CR 例では造血幹細胞移植を追加すべきか
推奨グレード
カテゴリー2B

初発進行期ENKL 全例および初回再発/治療抵抗性ENKL で，救援療法でCR に到達した場合は，年齢や全身状態などの問題がなければ，自家または同種造血幹細胞移植が推奨される。

[解　説]

　予後不良とされてきた初回進行期および初回再発，治療抵抗性ENKL では，これまで造血幹細胞移植療法なしに長期生存は困難であった。後方視的解析の結果ではあるが自家移植1）～3）もしくは同種移植2）4）を受けた一部患者で長期生存が報告されている。
　SMILE 療法（DEX, MTX, IFM, L-Asp, ETP）などL-アスパラギナーゼ（L-Asp）を含む新しい併用化学療法が行われる時代になってきたが，これまでに報告された臨床試験の成績は造血幹細胞移植が実施された患者を含むものである5）。選択バイアスの可能性もあるが，サブグループ解析では自家または同種移植を受けた患者の方が全生存割合（OS）は良好であった。化学療法のみで長期生存ないし奏効持続が得られるというデータはなく，現時点では前方視的臨床試験が存在しないためエビデンスレベルとしては低いが，患者の年齢や全身状態が問題なければ，自家または同種移植の実施が推奨される。
　移植の種類に関しては，これも選択バイアスの可能性はあるが，自家移植の成績は同種移植と同等かそれ以上であり6）7），完全奏効（CR）で遂行可能な患者には自家移植実施の妥当性が示唆される。特に適切な同種骨髄・末梢血ドナーが存在しない場合，ドナー検索に時間をかけるより，CRでの自家移植の実施が推奨される。なお臍帯血移植に関するデータは，今のところ乏しい。


[参考文献]

1） Au WY, et al. Autologous stem cell transplantation for nasal NK/T-cell lymphoma : a progress report on its value. Ann Oncol. 2003 ; 14（11） : 1673-6.（3iiiA）
2） Suzuki R, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for natural killer-cell lineage neoplasms. Bone Marrow Transplant. 2006 ; 37（4） : 425-31.（3iiA）
3） Kim HJ, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in extranodal NK/Tcell lymphoma : a retrospective comparison with non-transplantation cases. Bone Marrow Transplant. 2006 ; 37（9） : 819-24.（3iiA）
4） Murashige N, et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation as a promising treatment for natural killer-cell neoplasms. Br J Haematol. 2005 ; 130（4） : 561-7.（3iiiA）
5） Yamaguchi M, et al. Phase II study of SMILE chemotherapy for newly-diagnosed stage IV, relapsed or refractory extranodal natural killer（NK）/T-cell lymphoma, nasal type : The NK-cell Tumor Study Group（ NKTSG） study. J Clin Oncol. 2011 ; 29（33） : 4410-6.（3iiiDiv）
6） Lee J, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in extranodal natural killer/T-cell lymphoma : a multinational, multicenter, matched controlled study. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 ; 14 （12） : 1356-64.（3iiA）
7） Suzuki R, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal-type : The Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation（ JSHCT） Lymphoma Working Party. Ann Oncol. 2011 ; 22（ Suppl. 4） : iv95.（3iiA）


CQ 5初発進行期および初回再発/治療抵抗性ENKL の救援療法後非CR 例において造血幹細胞移植を追加する意義はあるか
推奨グレード
カテゴリー3

救援療法後非CR のENKL は，患者の全身状態が良ければ自家または同種移植の検討対象になり得る。

[解　説]

　救援療法後非完全奏効（CR）のENKL で造血幹細胞移植を行った前方視的臨床試験は存在しない。日本造血細胞移植学会のレジストリーデータには救援療法後非奏効ENKL 45 例が登録されており，その2 年全生存割合（OS）は同種移植・自家移植とも29％であった1）。選択バイアスの可能性はあるが，移植を実施しない場合のOS がゼロであることを考慮すると，何らかの造血幹細胞移植は選択肢になり得る。当然，議論の余地はあり，コンセンサスは得られていない。


[参考文献]

1） Suzuki R, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal-type : The Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation（ JSHCT） Lymphoma Working Party. Ann Oncol. 2011 ; 22（ Suppl. 4） : iv95.（3iiA）